Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма Дэниэл М. Дэвис Почему некоторых людей поражает рак и способна ли иммунная система с ним бороться? Как действуют прививки и как их усовершенствовать? Что такое аутоиммунное заболевание и что с ним можно сделать? Ведущий иммунолог профессор Дэниэл Дэвис сталкивает нас лицом к лицу с потрясающе продуманным и, несомненно, прекрасным миром внутри нас самих – нашей иммунной системой. Это рассказ о прорывах в науке, совершенных благодаря воображению, вере и неутомимому любопытству, книга, которая поможет взглянуть на все, что связано с человеком, по-новому, как на нечто прекрасное и удивительно сложное. Дэниэл М. Дэвис Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма В память о Джеке и Руби Фолкнер Daniel M. Davis The Beautiful Cure. Harnessing your body’s natural defenses Перевод названия на русский язык выполнен издательством Livebook Оформление обложки Виктории Лебедевой © Daniel M. Davis, 2018 © Шаши Мартынова, перевод на русский язык, 2018 © Белла Брагвадзе, предисловие, 2018 © Livebook Publishing, оформление, перевод названия на русский язык, 2018 Предисловие Иммунитет – это удивительный мир! Целая вселенная в рамках нашего организма! Бесконечно прекрасная и поражающая воображение. Согласитесь, Луи Пастер замечательно подобрал термин для описания этого мира – иммунитет. Он происходит от латинского слова immunitas – освобождение. С точки зрения медицины – это «освобождение от болезни». И именно эта мысль как ключевая идея пронизывает всю книгу Дэниэла Дэвиса. Известно, что наукой движет любопытство ученых. И этим любопытством быстро заражаешься уже на первых страницах книги. Дэвис показывает науку живой и эмоциональной. Все это очень по-человечески и вовсе не скучно. Например, новые передовые идеи бывают осмеяны в медицинском сообществе, существует профессиональная зависть и жестокая борьба за то, чтобы получить результаты первым, и это очень красочно описано автором. Дэвис искусно сплел воедино истории из жизни исследователей и научные изыскания. Более того, книга дает представление не только об ученом и его открытии, но и том, как на самом деле создается наука, – и почему это важно для будущего всего человечества. Вероятно, автор прав в том, что мы стоим на пороге революции в медицине. Ведь уже сейчас проводятся многочисленные исследования, целью которых является контроль над онкологией, аллергией и аутоиммунными заболеваниями. Период больших открытий еще не закончился. Современныи? этап развития иммунологии – это молекулярная иммунология. Перед учеными непрерывно стоят совершенно разные фундаментальные вопросы: «Что это?», «Как это работает?» и т. д. А все современные исследования объединяет только один вопрос: «Как на это подействовать, чтобы лечить?» Моя диссертация не исключение, она посвящена толл-подобным рецепторам (о которых вы узнаете из книги), и это все еще очень актуально. Можно сказать, что всем мировым сообществом мы маленькими шагами приближаемся к революции. Благодаря цепочке кропотливых исследований сейчас мы имеем представление об удивительном мире иммунитета. Иммунитет куда более действенен, нежели любое когда-либо изобретенное лекарство. Это обширная сеть клеток, их рецепторов и регуляторных белков бесконечно взаимодействующих между собой с одной лишь целью – защитить наш организм от всего генетически «чужого» и даже от самого себя. В своей книге Дэвис рассказывает о врожденных и приобретенных механизмах защиты нашего организма, срабатывающих при необходимости. Это система защиты, которая никогда не спит и ежесекундно проводит невидимую борьбу. Она умеет быстро активизироваться, когда это необходимо, и развивать воспаление. Вспомните, как быстро появляются признаки воспаления после пореза. Почти моментально мы ощущем боль, видим покраснение и отек. Поразительно, правда? Способность организма бороться с болезнью и исцелять себя – одно из великих таинств и чудес природы. Иммунитет обладает невероятной сокрушительной силой! И как любая сила, она должна быть под жестким контролем, поскольку обладает разрушительными и смертоносными способностями. Удивительно то, что иммунитет осуществляет этот контроль над собой самостоятельно, обладая удивительным регуляторным механизмом. Мы уже обнаружили некоторые способы использования этих механизмов естественной защиты для создания передовых иммунотропных препаратов, которые помогают нам бороться с раком, бронхиальной астмой, артритом, болезнью Крона и многими другими заболеваниями. Хотя остается еще много тайн, которых мы не понимаем и которые пытаемся разгадать… Но несмотря на все загадки, тема иммунитета сейчас крайне популярна. Термины и рекомендации необоснованно используются везде и всюду. Существует огромное множество источников, которые расскажут, как укрепить вашу иммунную систему без какого-либо научного обоснования. Возможно, увидев эту книгу, вы тоже захотите получить секретные знания о том, как «поднять» иммунитет. Но, к счастью, этого не произойдет. Немного усидчивости и воображения, и эта книга станет для вас откровением. После осмысления масштаба иммунной системы и ее хитросплетений, вы придете в полный восторг. И я надеюсь, что познакомившись с целой галактикой внутри себя, вы поймете, какой невероятный и серьезный труд должен быть проделан, для того чтобы доказать не только эффективность метода лечения, но и его безопасность! Большинство исследований далеки от совершенства, а значит, пока рано говорить о методиках для укрепления иммунитета. Возможно, этим средством будет смех, сон или тайцзи. Но на мой взгляд, лучшим средством является знание. Знать свой организм, познакомиться с иммунитетом. Осознавать, как уникально и деликатно этот механизм работает внутри нас каждый день. Моя рекомендация как иммунолога только одна – полюбите свой им- мунитет, и в этом вам поможет книга Дэниэла Дэвиса. Белла Брагвадзе, педиатр, аллерголог-иммунолог, сотрудник кафедры иммунологии РНИМУ имени Н. И. Пирогова, эксперт благотворительного фонда «Подсолнух» Записка профессиональным ученым Есть тайны, которые человеку по силам лишь пытаться разгадать, из века в век они способны раскрываться лишь отчасти. Поверьте, мы сейчас на пороге такой тайны.     Брэм Стокер, «Дракула» (1897) Иммунология – необычайно богатая тема, и мне остается лишь извиниться перед исследователями, чей вклад я не учел или упомянул слишком бегло. Как писал П. Г. Вудхаус в романе «Летняя блажь» (1937), «один из неизбежных недостатков в подобном повествовании тот, что летописец, следуя за судьбами отдельных персонажей, вынужден концентрировать внимание на них, пренебрегая другими, равно достойными внимания» [1 - Пер. И. Митрофановой. – Примеч. перев. Везде далее примечания автора, кроме оговоренных особо.]. Посредством бесед с привлеченными к этой работе учеными и моего чтения исследований-первоисточников я попытался описать, как совершались открытия, однако любая книга способна изложить лишь часть всей истории. Обзор – Взгляните на этот цветок, посмотрите, до чего он прекрасен, – сказал некий художник своему другу. – Искусство ценит и воспевает такую красоту, а вот наука только и умеет, что разнимать еена части. Наука делает цветок скучным. Друг, к которому обращался художник, – нобелевский лауреат, физик Ричард Фейнман, и ему мнение художника показалось «слегка с приветом». Фейнман отбрил своего собеседника: заявил, что и он способен оценить красоту цветка, но при этом ему как ученому известно, что внутреннее устройство цветка не менее чудесно – чудесны его клетки, внутренние химические и биологические процессы и многочисленные сложные системы. Кроме того, пояснил Фейнман, знание, что цветок привлекает насекомых, позволяет нам сделать вывод: насекомые считают цветок эстетически притягательным, а это, в свою очередь, порождает всевозможные вопросы об эволюции, работе мозга и природе света. – Наука, – сказал Фейнман, – делает цветок еще более занимательным, таинственным и восхитительным. Еще более [2 - Это интервью из программы Би-би-си под названием «Радость выяснения, что к чему» (The Pleasure of Finding Things Out), часть сериала «Горизонт» (Horizon), онлайн-архив: http://www.bbc.co.uk/iplayer/episode/p018dvyg/horizon-19811982–9-the-pleasure-of-finding-things-out. Письменный вариант этого интервью: Jeffrey Robbins (ed.), The Pleasure of Finding Things Out: The Best Short Works of Richard P. Feynman (Penguin, 2001), но в такой версии теряется завораживающая ораторская манера Фейнмана. История Ричарда Фейнмана замечательно запечатлена в: James Gleick, Genius: Richard Feynman and Modern Physics (Abacus, 1992).]. Фейнман изложил этот теперь уже знаменитый разговор в одном своем интервью телеканалу Би-би-си в 1981 году, когда мне было одиннадцать лет. Я уже знал, что хочу стать ученым, но Фейнман с его сильным нью-йоркским выговором, на фоне роз, покачивавшихся в окне у него за спиной, сформулировал причину моего решения лучше, чем удавалось до этого мне самому. Ныне, руководя группой исследователей, изучающих иммунные клетки человека в мельчайших подробностях, я воочию наблюдаю, как наука раскрывает красоту, которая иначе осталась бы потаенной. Человеческое тело изнутри, может, и не эволюционировало до эстетического обаяния цветка, однако великолепие его – в особенностях устройства. Во всей биологии человека самый пристально исследованный и самый подробно рассмотренный процесс – отклик тела на порез или инфекцию. Симптомы привычны – покраснение, болезненная чувствительность, воспаление, – но за ними прячутся чудеса, которые творятся под кожей, где разнообразные клетки целыми полчищами бросаются бороться с микробами, а также устранять ущерб и разгребать руины. Это рефлекс, мы не умеем влиять на него сознательно, однако для нашего выживания он необходим. Происходящее, если попросту, можно описать так: тело сражается с микробами, вторгающимися в ранку, потому что наша иммунная система запрограммирована воевать с чем угодно, что не есть часть нашего тела. Однако если вдуматься, становится ясно, что к этому объяснению сведешь не всё. Пища – не часть нашего тела, однако иммунной системе нельзя откликаться на все подряд из того, что мы едим. Более того, иммунная система обязана уметь распознавать разницу между дружественными бактериями, обитающими в кишечнике человека, – их следует оставить в покое, – и опасными бактериями, из-за которых можно заболеть, и вот с ними необходимо справляться. Это важнейшее понимание – что иммунный ответ не должно вызывать все подряд, постороннее по отношению к человеческому телу, – сложилось очень недавно, в 1989 году, и минет еще немало лет, прежде чем возникнет глубинное ви?дение этих процессов. А пока же происходит кропотливое революционное научное приключение, в ходе которого уже обнаружился целый мир иммунитета, который явил нам, что? он на самом деле есть: не простой набор иммунных клеток нескольких разновидностей, а многослойная, динамическая пространственная решетка взаимозависимых подсистем, одна из сложнейших и важнейших загадок для научной мысли, известных человечеству. В этой книге изложены многочисленные открытия, сделанные на этом пути; эти открытия – научная революция в нашем постижении человеческого тела, и они же станут той искрой, из которой зародится революция в медицине XXI века. Сперва мы осознали, что способность нашего тела бороться с болезнью постоянно меняется. Сила нашей иммунной системы прибывает и убывает под действием напряжения, старения, времени дня и состояния ума. Иммунная система человека пластична, а наше здоровье – это акробатика на туго натянутом канате. К примеру, количество иммунных клеток в крови обычно достигает пика вечером, а меньше всего их поутру. Многое происходит в иммунной системе за ночь, когда деятельность тела совершенно иная, нежели днем, и тело по-другому расходует энергию, – кроме того, на иммунную систему, похоже, воздействует и качество нашего сна. Сокращение времени сна – менее пяти часов за ночь, – соотносится с увеличенным риском простуды и воспаления легких [3 - Irwin, M. R., ‘Why sleep is important for health: а psychoneuroimmunology perspective’, Annual Review of Psychology 66, 143–72 (2015).]. Эта книга, среди прочего, рассказывает о воздействии работы нашей иммунной системы в ночную вахту, а также о том, могут ли занятия, способные снимать часть напряжения, – тайцзи или практика осознанности, – содействовать противостоянию инфекциям. Тайны по-прежнему есть, но и уже совершённых открытий достаточно, чтобы усомниться в давнишнем упрощенном видении того, как человеческое тело борется с болезнями – и чего стоит быть здоровым. И хотя имелось представление, пусть и огрубленное, о том, что иммунная система устраняет все, не входящее в состав человеческого тела, стало ясно, что эти процессы – во власти многослойной системы биологических сдержек и противовесов, а управляют ею бесчисленные клетки и молекулы. Разрешая эти загадки и разбираясь в нюансах, мы имеем возможность ответить на вопросы большой важности для нашего здоровья и хорошего самочувствия: почему у некоторых людей случается рак и способна ли иммунная система с ним бороться? Как действуют прививки и как их усовершенствовать? Что такое в самом деле аутоиммунное заболевание и что с ним можно поделать? Огромное большинство докучающих нам недугов излечиваются естественными силами нашего организма. Понимание этих сил и овладение ими могут оказаться одним из важнейших даров науки здоровью человечества. Хотя некоторые лекарства, например пенициллин, напрямую убивают микробов, многие человеческие хвори, от рака до диабета, возможно, лучше всего побеждать лекарствами новаторскими, которые усиливают (или, в некоторых случаях, подавляют) деятельность иммунной системы человека. В отличие от пенициллина и подобных ему лекарств, которые есть в природе, – в случае с пенициллином речь идет о грибковой культуре, – и ученым нужно лишь выделить эти вещества, новые лекарства, воздействующие на иммунную систему, необходимо разрабатывать. У ученых, исследующих иммунную систему, могут возникать соображения, благодаря которым способны возникнуть лечебные процедуры и лекарства многомиллиардной стоимости. Но эти лекарства необходимо совершенствовать так, чтобы они действовали с исключительной точностью. Если чрезмерно активировать иммунную систему, она уничтожит здоровые клетки и ткани, а если полностью отключить, организм сделается уязвим перед всевозможными микробами, с которыми обычно справляется запросто. Потенциальные выгоды поражают воображение, однако последствия оплошностей могут оказаться чудовищными. Великий поход за пониманием иммунитета подарил и несколько свежих прозрений во многих других сферах человеческой биологии – например, просветил нас о процессе старения. Среди людей, умирающих от вируса гриппа, 80–90 % – те, кому за шестьдесят пять [4 - Dorshkind, K., Montecino-Rodriguez, E., & Signer, R. A., ‘The ageing immune system: is it ever too old to become young again?’, Nature Reviews Immunology 9, 57–62 (2009).]. Отчего, по мере того как мы стареем, слабеет наша система защиты от инфекций? Почему заживает у нас хуже, а наша подверженность аутоиммунным заболеваниям – выше? Нам уже известно, что ответ на этот вопрос – отчасти в том, что у пожилых в крови несколько ниже концентрация иммунных клеток определенного вида. Вторая часть ответа на вопрос состоит в том, что иммунные клетки пожилых хуже распознают болезнь в организме. Дополнительная трудность старения: пожилому человеку зачастую приходится выдерживать недостаток сна и стресс, что, в свою очередь, влияет на иммунную систему. Выяснение, в какой мере все эти факторы влияют на наше здоровье, бывает невероятно сложным, поскольку почти невозможно обособить их друг от друга. Стресс воздействует на иммунную систему, но он же и взаимосвязан с бессонницей, а потому поди пойми, как именно воздействует первое, а как – второе. Вообще говоря, едва ли не все в человеческом теле взаимосвязано – даже глубже, чем нам кажется. Недавно выяснилось, что иммунная система тесно связана с множеством заболеваний в широком диапазоне, которые с виду не соотносятся с ее задачей борьбы с микробами, – с сердечными и неврологическими неприятностями и даже с ожирением. Моя первая книга «Ген совместимости» (The Compatibility Gene) посвящена одной составляющей иммунной системы – нескольким генам, влияющим на наш индивидуальный отклик на инфекции. «Прекрасное средство» – картина пошире: как и почему наша иммунная система ведет себя по-разному, как регулируется и направляется ее действие, и из чего вся эта махина состоит. «Прекрасное средство» – книга еще и о том, как развиваются научные взгляды. Путь к пониманию иммунитета – одно из величайших научных приключений человечества, а обезличенное знание, которым мы сейчас располагаем, добыто в целой эпопее личных тягот, побед и жертв. Многие мужчины и женщины посвятили свою профессиональную и, в заметной мере, личную жизнь пониманию лишь малой толики целого. На этом пути возникло множество сильных дружб: страсть к науке способна создавать крепкие человеческие связи. Есть, впрочем, и несколько ученых, которые больше не в силах даже находиться вместе в одной комнате. Бесчисленные исследователи внесли свой вклад, каждый совершил поразительные открытия о той или иной клетке или молекуле иммунной системы человека, но, как ни крути, чей угодно личный вклад всегда невелик – даже вклад гения, – а жертвы, на которые пошли некоторые ученые, могут показаться непомерными, превыше того, что для большинства из нас мыслимо. Мое собственное исследование связано с применением особых микроскопов: я наблюдаю за тем, что происходит в точке соприкосновения одних иммунных клеток с другими, когда возникает решение, здоровы эти клетки или поражены. Мои открытия помогли показать, как иммунные клетки общаются друг с другом и как они отслеживают признаки болезни в других клетках, что, в свою очередь, помогает нам точно определить, как регулируется иммунная система. Все мы добавляем понемногу, сосредоточиваясь на той или иной части системы. Если вот так делить единую систему на составляющие, система не делается скучной – в отличие от того, как думал тот художник, друг Ричарда Фейнмана, – но всей полноты в таком подходе тоже нет. Все действует сообща, и каждая составляющая постижима, только если рассматривать ее как часть целого. Учебники по иммунной системе склонны описывать поочередно роль каждой молекулы или клетки, но с тем же успехом можно описывать велосипед, рассказывая о колесе, потом о руле, а следом – о том, что такое тормоза. В отрыве от всего остального ни одна из этих отдельных составляющих не понятна как следует: их смысл – во взаимосвязях между ними. В той же мере, в какой части составляют систему, система определяет ее части. Мы восхищаемся составляющими, но необходимо смотреть и на всю картину целиком, поскольку лишь так можно применять наше знание иммунитета и добиться переворота в понимании и укреплении здоровья. Эта революция представлена во второй части книги. А вначале «Прекрасное средство» описывает общемировое научное приключение, которое к этой революции привело: являет мир невоспетых героев и бунтарей, обнаруживших, как и почему иммунная система действует так, а не иначе. Если из красоты природы вообще можно извлечь утешение или радость, тогда обнаруженные сложность, хрупкость и изящество нашей иммунной системы – источник вдохновения не слабее любого другого в науке: от внутреннего устройства атома до рождения звезд. Часть первая Научная революция в исследовании иммунитета 1. Гнусные секретики Какова цена великого поступка? В 2008 году состоялся эксперимент: опытным шахматистам показали игру, в которой можно победить пятью хорошо известными ходами. Но был и более яркий, нетрадиционный способ выиграть в той же игре – всего за три хода. Эксперты, когда им задали вопрос, каков самый быстрый способ победить в этой игре, обычно выбирали знакомую пятиходовку, а оптимальную трехходовку не учитывали. И лишь самые блистательные шахматисты – гроссмейстеры – видели победу в три хода; обычные опытные игроки предпочитали привычный вариант [5 - Bilalic?, M., McLeod, P., & Gobet, F., ‘Inflexibility of experts – reality or myth? Quantifying the Einstellung effect in chess masters’, Cognitive Psychology 56, 73–102 (2008).]. Это часть нашей природы – решать задачи опробованными способами. Но знание вариантов, действенных в прошлом, способно ослеплять, скрывать от нас видение, необходимое для значительных шагов вперед [6 - Существует множество экспериментов, подтверждающих эффект Лачкинса (эффект Einstellung), и сам этот эффект – серьезное поле исследования. Прекрасное введение в тему: Bilalic?, M., & McLeod, P., ‘Why good thoughts block better ones’. Scientific American, 310, 74–9, March 2014.]. Наши величайшие ученые – те, кто, невзирая на накопленный опыт, располагают свободой мыслить по-другому. В этом смысле Чарлз Джейнуэй, иммунолог из Йельского университета, был как раз одним из величайших ученых. О нем же сказано, что он был «одним из самых интересных, порядочных и вдумчивых иммунологов на планете» [7 - Matzinger, P., ‘Charles Janeway, Jr, Obituary’, Journal of Clinical Investigation 112, 2 (2003).]. Джейнуэй родился в 1943 году в Бостоне, изучал химию, а затем медицину в Гарварде. На его выбор медицины повлиял отец, выдающийся гарвардский педиатр и руководитель Бостонской детской больницы [8 - Gayed, P. M., ‘Toward a modern synthesis of immunity: Charles A. Janeway Jr. and the immunologist’s dirty little secret’, Yale Journal of Biology and Medicine 84, 131–8 (2011).], однако Джейнуэй счел, что «хирургия обречет [его] на целую жизнь возни с однообразными процедурами» [9 - Janeway, C. A., Jr, ‘A trip through my life with an immunological theme’, Annual Review of Immunology 20, 1–28 (2002).], а потому переключился на фундаментальные исследования. Женился юным, однако в 1970 году, в двадцать семь, развелся с женой Сэлли, когда их ребенку был год. В результате он «много лет чувствовал себя одиноким» [10 - Там же.], зато выиграл время и свободу для собственных исследований. В 1977 году пришел на факультет в Йель, где познакомился со своей будущей второй женой Ким Боттомли – та тоже была видным иммунологом. В 1989 году Джейнуэй ломал голову над тем, что сам он назвал «гнусным секретиком» нашего понимания иммунитета. Его задача касалась вакцин и тогдашних представлений о механизме их действия. Ключевой принцип вакцинации сводится к привычному представлению о том, что с заражением, вызываемым вирусом или бактериями, иммунная система справляется гораздо действеннее, если уже сталкивалась с этими вирусом или бактериями. Таким образом, как говорит нам привычное знание, прививка дает организму возможность соприкоснуться с мертвым микробом или его безвредной разновидностью. Подталкивая иммунную систему крепить оборону против этого микроба, прививка готовит организм человека к быстрому отклику, если доведется вновь столкнуться с тем же микробом. Такой механизм действенен, потому что иммунные клетки, активируемые тем или иным микробом, размножаются и остаются в теле довольно долго – достаточно долго, чтобы уничтожить микробов, и, следовательно, если те же микробы обнаружатся в теле вновь, эти клетки будут готовы к бою. Вроде бы вот так, всего в нескольких строках, можно объяснить одну из величайших медицинских побед человечества. Но стоит сделать всего один шаг в глубину – и выяснится, что есть в вакцинации и некоторый налет алхимии. «Гнусный секретик» состоит в том, что вакцины действуют качественно лишь при добавлении так называемых адъювантов. Адъюванты (от латинского adiuvare – «помогать») – это вещества, например гидроксид алюминия, которые, как случайно выяснилось, помогают вакцине подействовать. Вроде бы ерунда – гидроксид алюминия как-то укрепляет действенность вакцины, – но Джейнуэю эта техническая мелочь явила изъян в нашем фундаментальном понимании: никто не мог толком объяснить, почему адъюванты имеют такое свойство. Постижение механизмов прививок, несомненно, значимо – если не считать обеспечение людей чистой водой, ничто, даже антибиотики, не спасло столько жизней, сколько прививки [11 - State of the world’s vaccines and immunization (third edition, World Health Organization Press, 2009).], – и Джей- нуэй решительно настроился разобраться, почему же адъювант необходим. В ходе этих исследований он обрел совершенно новое понимание, как на самом деле работает иммунная система. * * * Вакцинацию как медицинскую процедуру начали применять задолго до каких бы то ни было ученых знаний о том, как этот процесс устроен. Первые описания этого спасающего жизни приема есть даже в фольклоре [12 - Прививку от оспы часто именуют вариоляцией. Вариоляцию можно определить как применение небольшой дозы инфекции в контролируемых условиях, тогда как вакцинация – это применение мертвых или ослабленных микробов. Между понятиями «прививка» и «иммунизация» тоже имеется тонкая разница. Впрочем, из-за многообразия современных вакцин и их применения точные определения, на мой взгляд, довольно затруднительны, и поэтому я пользуюсь этими понятиями как взаимозаменяемыми.]. Целенаправленное заражение организма с целью его защиты – прививка – применялось в Китае, Индии и некоторых африканских странах намного раньше, чем сложились формальные медицинские процедуры [13 - Rhodes, J., The End of Plagues: The Global Battle against Infectious Disease (Palgrave Macmillan, 2013); De Gregorio, E., & Rappuoli, R., ‘From empiricism to rational design: a personal perspective of the evolution of vaccine development’, Nature Reviews Immunology 14, 505–514 (2014).]. Научная же история начинается с 1721 года, когда британская королевская семья встревожилась из-за эпидемии оспы, особенно обеспокоившись за здоровье своих детей. Королевские особы слыхали о деревенских традициях и заморских байках, что от болезни можно сделать прививку, но как именно эту процедуру проводить – тут возникали противоречия. Лучше ли применять жидкость из сформировавшегося волдыря? Или предпочтительнее выжать оспину вручную? Уже было хорошо известно, что оспой болеют лишь раз в жизни, а потому вопрос стоял в том, следует ли применять к человеку небольшую дозу оспы так, чтобы при этом человека не убить. Чтобы определить безопасность и действенность прививки прежде, чем применять ее к королевской семье, требовалось произвести пробу, и этой чести сочли достойными узников тюрем. Первое увековеченное «клиническое испытание» в истории иммунологии [14 - Silverstein, A. M., A History of Immunology (второе издание, Academic Press, 2009).] произвели на «добровольцах», привлеченных на том основании, что они участвуют в потенциально смертоносном эксперименте – или же их ждет неизбежная казнь по судебному приговору. 9 августа 1721 года на руках и ногах шести приговоренных были произведены надрезы. В надрезы втерли пробы кожи и гноя, взятые у больного оспой. Еще одной заключенной ввели образцы кожи и гноя в нос – о неприятности этой процедуры и говорить незачем. За происходящим наблюдали двадцать пять представителей ученой элиты, в том числе и члены Королевского общества (королевский статус ему присвоили в 1662 году, однако критерии приема были по-прежнему невнятны) [15 - Очень краткая история Королевского общества: http://royalsociety.org/about-us/history/]. В полном соответствии с народным знанием, все заключенные через день-другой явили признаки оспы, а затем выздоровели. Женщина, которую прививали назально, заболела сильнее прочих, однако тоже поправилась [16 - Mead, R., A Discourse on the Small Pox and Measles (John Brindley, 1748). Это книга Ричарда Мида, выдающегося лондонского врача, сделавшего прививки заключенным в 1721 го- ду. Рассказ об этом королевском эксперименте изложен в главе 5 «О прививке оспы».]. 6 сентября 1721 года король Георг I помиловал приговоренных добровольцев, и их выпустили на свободу. Их иммунные системы уберегли их сразу от двух казней – от эшафота и от оспы. Через несколько месяцев, 17 апреля 1722 года, принц и принцесса Уэльские – которые через пять лет сделаются королем Георгом II и королевой Каролиной – привили двух своих дочерей [17 - Прежде чем привить собственных детей, принцесса Уэльская сначала заплатила за прививки пятерым детям- сиротам. Проба на заключенных подразумевала только взрослых, а принцесса считала важным проверить безопасность этой процедуры на детях, прежде чем рисковать своими.]. Событие осветили все газеты, что вызвало немалый интерес к прививкам (вот нам напоминание, до чего сильно высокопоставленные особы или «звезды» влияют на общественное отношение к новым научным мыслям) [18 - Следует помнить, что «звезды» влияют на общественное мнение независимо от распространенных консервативных взглядов, скажем, почтенных научных сообществ. Пример – история Дженни Маккарти, бывшей модели журнала «Плейбой» и подруги актера Джима Керри: она заявила, что у ее сына Эвана в результате вакцинации развился аутизм. В 2007–2009 годах ее мнение стало достоянием обширной аудитории – в частности, благодаря ее участию в телепрограмме Опры Уинфри. Личная история Маккарти трогательна: «Моя наука – Эван. Он дома. Вот моя наука». Маккарти написала несколько книг, в том числе Louder than Words: A Mother’s Journey in Healing Autism (Plume, 2008). О ее судьбе рассказывает и Марк Э. Ларджент: Mark A. Largent, Vaccine: The Debate in Modern America (Johns Hopkins University Press, 2012), 138–148.]. Тем не менее эта процедура сохраняла неоднозначность – отчасти потому, как говорили некоторые, что такое вмешательство противно Природе Бога: например, один лондонский проповедник в 1722 году вещал об «опасном и греховном деянии – прививке»; впрочем, была и другая причина: около 2 % людей после сознательного прививания оспы все-таки скончались [19 - Silverstein.]. Сорок восемь лет спустя двадцатиоднолетний юноша по имени Эдвард Дженнер начал свои три года учебы в лондонской больнице Св. Георга под руководством Джона Хантера, одного из выдающихся английских хирургов и анатомов. Хантер помог отточить критические способности Дженнера и воспитал в нем страсть к эксперименту, однако до дней полного расцвета своего протеже не дожил. Хантер умер в 1793 году, за три года до того, как Дженнер открыл способ обходить опасности прививки без потери благоприятного результата. Бо?льшую часть жизни проработав сельским врачом в маленьком городке Беркли, Глостершир, Дженнер не понаслышке знал, что доярки оспой не болеют никогда. Его осенило: возможно, все дело в том, что эти женщины соприкасаются с коровьей оспой, легкой вирусной инфекцией, которую люди способны подцепить от коров, и это соприкосновение защищает доярок от оспы, а потому гной из не грозящих смертью волдырей коровьей оспы можно применять вместо гноя больных оспой – оспа человека гораздо опаснее коровьей. Эксперимент, проведенный Дженнером и сделавшийся легендарным, состоялся 14 мая 1796 года. Дженнер взял пробу гноя у доярки Сары Нелмз, заразившейся коровьей оспой от коровы по кличке Цветик, и привил этим веществом Джеймза Фиппса, восьмилетнего сына своего садовника. Затем Джеймзу ввели гной пациента, больного обычной оспой, и Джеймз не заболел. Считается, что с этим экспериментом возникла иммунология, однако в то время Дженнер едва смог опубликовать результаты своих исследований. Королевское общество сообщило, что проведенный эксперимент – разовый, что правда, и предложило проверить его на многих других пациентах-детях, прежде чем делать подобные смелые заявления. Дженнер повторил свой опыт на других, включая и собственного одиннадцатимесячного сына, однако заново обращаться в Королевское общество не стал. Дженнер опубликовал эту работу за свой счет – в виде семидесятипятистраничной книги, набранной крупным шрифтом. Поначалу ее можно было достать лишь в двух лондонских магазинах, однако 17 сентября 1798 года книга была издана всерьез и обрела громкую славу [20 - Jenner, E., An Inquiry Into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae: A disease discovered in some of the Western Counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name of the cow pox (1798). Этот знаковый текст был многократно переиздан, полностью с ним можно познакомиться в Интернете, в частности – вот здесь: http://www.bartleby.com/38/4/1.html.]. Понятие «вакцина» возникло через несколько лет, его предложил друг Дженнера – как описание этого открытия, от латинского слова, означающего «корова» – vacca [21 - Понятие «вакцина» предложил хирург Ричард Даннинг. Применение этого слова в обстоятельствах, не связанных с использованием проб коровьей оспы для защиты от оспы человека, приписывают Луи Пастеру (1822–1895).]. Оспа стала первым заболеванием, с которым управились в общемировом масштабе и полностью устранили ее к 1980 году [22 - Устранение оспы в мировом масштабе – важное событие. «Вероятно, сильнее всего не повезло малярии в бедных странах, – писала журналистка Тина Розенберг, – после того, как ее искоренили в странах богатых»; эта цитата приведена на стр. 44 замечательной книги Юлы Бисс, посвященной вакцинации: Biss, E., On Immunity (Graywolf Press, 2014).]. Дженнер никогда не сомневался, что его работа способна привести к полному уничтожению оспы на планете, однако так и не обрел глубинного понимания, как вакцинация действует [23 - Rhodes.]. До прозрения, посетившего Джейнуэя в 1989 году, повсеместно считалось, что присутствие микроба в организме вызывает иммунный ответ, потому что тело обучено засекать молекулы, с которыми оно прежде не сталкивалось; иными словами, иммунная система действует, откликаясь на молекулы, которыене свои – то есть, чуждые телу [24 - В 1920-х об этом еще не знали, а вот в 1989 году установили, что иммунная система постигает, из чего состоит наше тело, в самые ранние годы нашей жизни и уже тогда готова обороняться от всего остального. Об этом я рассказываю гораздо подробнее в своей первой книге The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013).]. Соприкоснувшись с молекулами, чуждыми телу, иммунная система готова быстро отозваться на те же самые не свои молекулы, если доведется столкнуться с ними вновь. Однако эксперименты, проведенные двумя учеными, работавшими независимо друг от друга в 1920-х го- дах (когда именно – неясно) [25 - Oakley, C. L., ‘Alexander Thomas Glenny. 1882–1965’, Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 12, 162–180 (1966).], не подпадали под такое вот простое объяснение механизма вакцинации, и Джейнуэй поэтому крепко задумался. Эксперимент провели французский биолог Гастон Рамон и лондонский врач Александр Гленни. Оба обнаружили, что белковая молекула, вырабатываемая бактериями, вызывающими дифтерию, – дифтерийный токсин, – можно обезвредить нагреванием и малыми дозами химического формалина. Потенциально это означало, что обезвреженный токсин можно применять как вакцину от этой болезни. Но, к удивлению ученых, обезвреженный токсин, введенный животным, пробудил к жизни лишь мимолетный иммунитет. Наблюдение это в свое время сочли занятным, не более, и почти забыли о нем, однако десятилетия спустя Джейнуэй рассудил, что белок бактерии – не своя молекула, то есть не часть человеческого тела, а потому, согласно общепринятому мнению 1980-х, объяснить, почему она как вакцина не действует должным образом, не получается. Как так: гной из волдырей коровьей оспы – действенная вакцина, размышлял Джей- нуэй, а белковые молекулы, подобные дифтерийному токсину, выделенному из микробов, – нет? Гленни был трудоголиком и при всей своей застенчивости и нелюдимости умело организовывал исследования – упорядочивал процедуры так, чтобы вместе со своими коллегами проводить множество экспериментов с большой эффективностью [26 - Oakley, C. L., ‘A. T. Glenny’, Nature 211, 1130 (1966).]. Времени на тщательный статистический анализ у него не оставалось: результаты он делил на «очевидные и полезные либо сомнительные и не имеющие ценности» [27 - Там же.]. Такое отношение – вперед-вперед, скорей-скорей – значимый для его лаборатории фактор: так удавалось перебирать громадный объем экспериментальных условий, отыскивать способ заставить дифтерийный токсин действовать как вакцина [28 - Гленни вырос в чрезвычайно консервативной христианской семье, походы в театры или на концерты не допускались, и потому этот ученый не интересовался почти ничем, кроме своей работы.]. И вот наконец в 1926 году команда Гленни обнаружила, что, когда дифтерийный белок чистили химическими методами с применением солей алюминия, это помогало удерживать дифтерийный токсин в человеческом организме подольше – и тогда успевал развиваться иммунный отклик, однако никто не догадывался, как и почему так получается [29 - Marrack, Ph., McKee, A. S., & Munks, M. W., ‘Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium’, Nature Reviews Immunology 9, 287–293 (2009).]. После Гленни обнаружили и другие вещества – парафиновое масло, например, – которые помогают вакцине действовать, как помогали ей соли алюминия, и эту группу веществ назвали адъювантами. Но все равно никакого общего свойства, объясняющего их действие, установить не удалось. В январе 1989 году Джейнуэй и его коллега-супруга, иммунолог Ким Боттомли, обсуждали, что? происходит в организме, когда нам случается порезаться или подцепить инфекцию. Они осознали, что вот так с наскока объяснить, как начинается иммунный отклик, не выходит: что служит побудителем? По воспоминаниям Боттомли, они с мужем часто спорили о науке, сидя в машине, а потом попросту забывали о сказанном, однако в этот раз они участвовали в конференции в Стимбоут-Спрингз, Колорадо, а потому имели при себе блокноты [30 - Gura, T., ‘The Toll Road’, Yale Medicine 36, 28–36 (2002).]. Тот спор застрял у Джейнуэя в уме. В последующие несколько месяцев он размышлял над тем вопросом – как начинается иммунный отклик? – а также над вопросом, как работают адъюванты, и одновременное обдумывание этих двух загадок как раз и привело его к революционной мысли. Важная подсказка: оказалось, что особенно действенный адъювант – вещество, обычно присутствующее во внешней оболочке бактерии (крупная молекула с неуклюжим названием липополисахарид, ЛПС). А что если, рассуждал Джейнуэй, присутствие чего-то, прежде телу не присущего, —не единственный предвестник дальнейшего обязательного иммунного отклика? А ну как должно быть что-то еще – второй сигнал, – чтобы запустить иммунную реакцию, и его подает адъювант, что, в свою очередь, способно воспроизводить присутствие настоящих микробов? Так можно было бы объяснить, почему белковые молекулы, взятые у исходных микробов, не действуют как вакцина, а вот молекулы, подобные ЛПС, выделенные из внешней оболочки бактерий, – прекрасные адъюванты. Джейнуэй впервые представил свои соображения – с большим смаком, надо сказать, – в ныне знаменитой статье «Приближаемся к асимптоте? Эволюция и революция в иммунологии», опубликованной в тезисах престижного съезда в Колд-Спринг-Харбор, Нью-Йорк, проведенного в июне 1989 года [31 - Симпозиумы по количественной биологии в Колд-Спринг-Харбор – цикл конференций, начавшийся в 1933 году. Многие знаменитые ученые посетили и встречу 1989-го, включая Тасуку Хондзё, Лероя Худа, Джона Инглиса, Ричарда Клознера, Фрица Мельхерса, Густава Носсаля и Рольфа Цинкернагеля. Двадцать фотографий с той встречи попали в онлайн-архивы, их можно посмотреть тут: http://libgallery.cshl.edu/items/browse/tag/Immunological+Recognition. Джон Инглис, исполнительный директор «Колд-Спринг-Харбор Пресс», говорил мне (электронная переписка от 25 марта 2015 года), что, по его воспоминаниям, Джейнуэй послал ему свою статью для включения в план встречи уже после симпозиума, а на са- мой встрече официальной речи на эту тему не произносил. Возможно, он просто обсуждал свои соображения с другими участниками симпозиума, но в неформальной обстановке.]. В той статье Джейнуэй выдвинул предположение, что все изучают иммунную систему так, будто знание о ней приближается к «своего рода асимптоте, где будущие эксперименты очевидны, выполнить их технически трудно, а цель – достигать все большей точности, а не революционных подвижек в понимании» [32 - Janeway, C. A., Jr, ‘Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology’, Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 54 Pt 1, 1–13 (1989).]. В результате эти исследования упускают нечто значимое: «громадную брешь» в нашем понимании, как именно запускается иммунный ответ [33 - Там же.]. Джейнуэй предположил, что различение своего и не своего недостаточно: иммунная система должна быть способна засечь нечто угрожающее телу до того, как произойдет иммунный отклик, а значит, иммунная система, рассудил он, обязана уметь замечать красноречивые признаки настоящих микробов или зараженных клеток. Он предсказал, что у нашей иммунной системы должен существовать целый отдел, который еще предстоит определить, задача которого как раз такова, и Джейнуэй даже предсказал, каков вероятный механизм ее работы. Как мы сами убедились и как показал Джей- нуэй, никто в то время не обращал особого внимания на то, как именно зарождается иммунный ответ, и большинство ученых (если не все) сосредоточивались на понимании другого аспекта иммунитета, связанного с прививками и вакцинацией, а именно: почему иммунная система способна отзываться на вторжение микробов быстрее и действеннее, если это происходит повторно. Было известно, что ключевые для этого процесса – два типа белых кровяных телец под названием Т- и В-лимфоциты, или же Т-клетки и В-клетки. На поверхности этих белых кровяных клеток есть чрезвычайно важная молекула-рецептор, названная без особой фантазии Т-клеточный рецептор и В-клеточный рецептор соответственно. Эти рецепторы относятся к классу биологических молекул – белков, а это длинные цепочки атомов, свертывающиеся в причудливые клубки, хорошо приспособленные для той или иной задачи, которую выполняют в живом организме. В целом, белки связывают другие молекулы или соединяются с ними, в том числе и с другими белками, и таким образом выполняют свои задачи, а форма того или иного белка определяет, с другими молекулами какого типа этот белок способен связываться, – подобно кусочкам головоломки, стыкующимся друг с другом благодаря взаимодополняющим очертаниям. Рецептор любой отдельной Т- или В-клетки имеет свою индивидуальную форму, слегка отличающую клетку от остальных, что позволяет им связываться с разными чужеродными молекулами. Молекулы-рецепторы торчат на поверхности иммунной клетки вовне и, связываясь с чем-то, чего в вашем теле до сих пор не было, «включают» иммунную клетку, и та уничтожает микроба или зараженную клетку напрямую – или же призывает на помощь другие иммунные клетки. Самое главное заключается вот в чем: активированная иммунная клетка размножается и населяет ваш организм множеством клеток, снабженных таким же полезным рецептором. Некоторые такие клетки остаются в теле надолго, благодаря чему у иммунной системы есть память на микробов и вирусы, с которыми она прежде сталкивалась, – что, конечно, и есть ключ к механизму вакцинации. Важно и то, что рецепторы на Т- и В-клетках существуют не для связывания микробов как таковых: концы у этих рецепторов формируются произвольно, что позволяет им связывать самые разнообразные молекулы. То, как тело обеспечивает связывание исключительно микробов и вирусов, – одно из величайших чудес иммунной системы и устроено оно вот как. Любая Т- или В-клетка отращивает себе рецептор, пока развивается в костном мозге. Перетасовка генов по мере развития клетки наделяет каждую клетку уникально очерченным рецептором. Однако, прежде чем попасть в кровяное русло, каждая отдельная Т- или В-клетка проходит проверку – способен ли ее рецептор связывать здоровые клетки. Если способен, тогда эта конкретная Т- или В-клетка подлежит уничтожению, поскольку иметь такую иммунную клетку в организме опасно. Таким образом защищать наш организм допускаются лишь Т- и В-клетки, не способные атаковать здоровые клетки; и по той же логике, если рецептор Т- или В-клетки способен связаться с чем бы то ни было, оно обязано быть молекулой, которой прежде в нашем теле не бывало. Формально выражаясь, так иммунная система отличает свое – составляющие вашего тела – от чужого, то есть того, что не часть вас. Джейнуэй как раз и разглядел, что все не так просто. В частности, он предсказал существование рецепторов (он назвал их образ-распознающими), которые не формируются случайно и затем отсеиваются, а имеют неизменные очертания, благодаря которым эти рецепторы способны соединяться с конкретными микробами или зараженными клетками (точнее, с молекулярными последовательностями, которые есть только у микробов или у больных клеток) [34 - Некоторым ученым не нравится формулировка «распо- знавание образа», поскольку этот тип взаимодействия между белком и другой молекулой обычно именуют «молекулярным распознаванием». Тем не менее понятия «образ-распознающий рецептор» остается общеупотребимым. [В русскоязычной литературе используется также понятие «рецептор опознавания паттерна». – Примеч. перев.]]. Поскольку такой способ определения микробов иммунными клетками представился Джейнуэю гораздо более простым, чем сложный процесс производства иммунных клеток с рецепторами, имеющими какую попало форму, а затем уничтожения тех, что способны противодействовать здоровым клеткам, ученый предположил, что рецепторы с неизменными очертаниями, вероятно, развились в первую очередь чтобы защищать организм от болезни, и лишь позже, когда жизнь на Земле усложнилась, развилась более затейливая иммунная система, в которой возникли Т- и В-клетки. Более простая система из образ-распознающих рецепторов фиксированной формы, которую предвидел Джейнуэй, образует часть так называемого врожденного иммунитета – в отличие от другой стороны нашей иммунной защиты, которая существует за счет памяти о пережитых инфекциях: это приобретенный иммунитет. Понятие «врожденный иммунитет» уже было в употреблении до Джей- нуэя – им описывали быстродействующие механизмы защиты, обеспечиваемые кожей, слизью и мгновенными действиями иммунных клеток, устремляющихся к порезу или ране, однако в учебниках этому предмету уделяли всего несколько страниц, в том числе – и в учебнике-бестселлере авторства самого Джейнуэя [35 - Чарлз Джейнуэй вместе с его коллегой Полом Трэверзом впервые опубликовали учебник «Иммунология» в 1994 году. Это и все последующие издания оказались невероятно популярными. Девятое издание этой книги, именуемое уже «Иммунобиологией Джейнуэя» (Janeway’s Immunobiology) увидело свет в 2016 году, с дополнениями Кеннета Мёрфи и Кейси Уивера.]. Революционными мысли Джейнуэя оказались в том, что он, по сути, предложил новую миссию иммунной системы. До Джейнуэя raison d’?tre [36 - Причина существования, смысл бытия (фр.). – Примеч. перев.] иммунной системы сводили к отклику на то, чего прежде в теле не было. Однако Джейнуэй объявил, что иммунная система обязана откликаться на то, чего прежде в теле не было – и оно должно быть микробное или вирусное. Теперь уже, задним числом, понятно вот что: необходимо, чтобы иммунная система не просто откликалась на то, чего в теле прежде не было. Пища, безвредные кишечные бактерии или пыль в воздухе – не часть человеческого тела, но никакой угрозы не представляют и не должны вызывать действие иммунной системы. Но, как сказал в 1930 году Джордж Бернард Шоу, «наука неспособна решить одну задачу, не поставив при этом еще десять» [37 - Эти слова Джордж Бернард Шоу произнес в Лондоне 28 октября 1930 года на открытом обеде в честь Альберта Эйнштейна. Фрагменты речи Шоу приводятся в: Michael Holroyd, ‘Albert Einstein, Universe Maker’, New York Times, 14 марта 1991 года.]. Даже если оставить в стороне самую крупную неувязку, с которой столкнулись соображения Джейнуэя, – недостаток экспериментальных данных в поддержку этих соображений, – имелась и теоретическая нестыковка: микробы и вирусы стремительно размножаются. Скорость их размножения не умещается в голове. Одна-единственная зараженная вирусом человеческая клетка способна произвести сотню новых вирусных частиц. Это означает, что всего три экземпляра вируса, пройдя четыре цикла воспроизведения – примерно за несколько дней, – приведут к 300 миллиардам новых вирусных частиц [38 - Исходя из расчета: 3 ? 100 = 3 ? 10 .]. И так дело обстоит не только с вирусами: в оптимальных условиях бактерии делятся каждые двадцать минут, то есть одна бактерия способна произвести пять миллиардов триллионов (5 ? 10 ) бактерий всего за день – примерно столько звезд во Вселенной [39 - Исходя из расчета 72 делений за 24 часа (раз в 20 минут), что приводит к 2 потомкам.]. На практике микробы в человеческом теле в таких масштабах размножаться неспособны, потому что для этого потребовался бы неограниченный объем ресурса, но тем не менее популяция микробов стремительно достигает громадных размеров – гораздо быстрее, чем мы со своими двумя жалкими отпрысками в расчете на семейную пару, за целую жизнь [40 - По сути, это означает, что процесс эволюции путем естественного отбора происходит у вирусов гораздо быстрее, чем у нас. У некоторых вирусов все еще более прытко, поскольку скорость, с которой возникают генетические вариации, когда вирус размножается, гораздо выше, чем в человеческих организмах (потому что машинерия копирования генетического материала у некоторых вирусов довольно небрежна). Вирусам эта особенность не вредит: любой бракованный экземпляр мало влияет на судьбу остальной популяции.]. Это подводит нас к ключевой трудности, возникающей в связи с соображениями Джейнуэя: всякий раз, когда микроб размножается, у него в генах происходят случайные перемены – мутации, – и из-за них микроб с немалой вероятностью или даже неизбежно теряет молекулярные характеристики, замеченные нашей иммунной системой. Иными словами, в целой популяции вирусов или бактерий некоторые чисто случайно – потому что их очень много – окажутся с генетическими отличиями, из-за которых изменится та часть микроба, с которой образ-распознающий рецептор должен связываться. Микробы, у которых нет «молекулярного образа», избегут распознания иммунной системой и бодро размножатся. Джейнуэй это понимал и предположил, что «распознаваемый образ должен быть результатом комплексного исключительного [процесса] внутри микроорганизма» [41 - Janeway (1989).]. Иначе говоря, узнаваемая структура микроба должна быть чем-то настолько исключительно важным для его жизнедеятельности, что изменить ее было бы столь же исключительно трудно – если вообще возможно. У Джейнуэя были данные о том, что у микробов такие особенности есть – и насущно необходимые для их выживания, и уязвимые для атаки: пенициллин действует как раз благодаря этому. Когда бактерия делится, ей нужно выстроить клеточную стенку, облекающую две дочерние клетки. Вот что важно: процесс этот настолько сложный, что бактерия не запросто способна его изменить. Пенициллин действует, вмешиваясь на последней стадии этого процесса. В результате нет такой простой генетической мутации, какая позволила бы бактерии увернуться от действия пенициллина. Да, бактерия способна стать стойкой к антибиотику, выстраивая клеточную стенку совершенно иначе, но это непросто, а потому пенициллин остается действенным против громадного диапазона микробов: он связывается с белковыми молекулами бактерий, занятыми в жизненно важном и сложном процессе. Один ученый вспоминает: Джейнуэй, представляя свою работу, аудиторию «заинтересовал, но не убедил». Другой рассказывает, что «сообщество не было готово к соображениям Чарли» [42 - Электронная переписка с Лероем Худом (10 февраля 2015 года) и Джонатаном Хауардом (12 февраля 2015 года) соответственно.]. Стоя перед многими величайшими в мире иммунологами, Джейнуэй набрался уверенности и заявил, что все упускают неимоверно важное в том, как работает иммунная система, хотя, по его собственным словам, «экспериментального подтверждения… не имеется» [43 - Janeway (1989).]. Попросту говоря, в то время никто не мог определить, революционны ли мысли Джейнуэя или же это причудливый вздор. О статье Джейнуэя почти забыли – в последующие семь лет в других статьях на нее почти не ссылались [44 - Medzhitov, R., ‘Pattern recognition theory and the launch of modern innate immunity’, The Journal of Immunology 191, 4473–4474 (2013).]. Но одного человека – в 4500 миль от Джейнуэя – она затронула, и вопреки всему этот человек вернул затеи Джейнуэя из небытия. Осенью 1992 года аспирант Московского государственного университета Руслан Меджитов прочитал статью Джейнуэя, и та переменила Меджитову жизнь. * * * Меджитов родился в Ташкенте, Узбекистан, и в ту пору, работая над кандидатской диссерта- цией в Москве, изучал эволюцию молекул, позволившую им устанавливать связи друг с другом, – и тут прочел статью Джейнуэя. Советский Союз распался, научные исследования в стране оказались под угрозой; Меджитов вспоминает те годы как «время полного хаоса, и никакого финансирования» [45 - Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года.]. В результате он не мог получить практического опыта работы в лаборатории и вынужден был посвящать время размышлениям и чтению, а доступны ему были только старые учебники, но Меджитову казалось, что они лишь сбивают его с толку [46 - Там же.]. Учащихся в библиотеку, где хранилась копия статьи Джейнуэя, не допускали, но Меджитов на личном обаянии все же туда пробился. Копаясь на полках, он наткнулся на статью Джейнуэя, и логика этого материала тут же захватила его. «Бывают такие моменты – когда лампочка вспыхивает… я нутром чувствовал… казалось, будто статья все объясняет», – вспоминает Меджитов [47 - Там же.]. Половину своей месячной стипендии он потратил на ксерокопирование тех бумаг [48 - Gura.]. Взбудораженный, он рвался обсуждать находку – принялся писать Джейнуэю электронные письма. Для этого нужно было просить разрешение воспользоваться факультетским электронным адресом, у которого было ограничение в триста слов в день – из-за стоимости этой услуги. Меджитов вспоминает, как пришлось сохранить сообщение Джейнуэю на дискету, а следом передать ее заведующему единственным на весь университет компьютером, у которого был выход в Интернет. Любой возможный ответ тоже скопировали бы на дискету и вернули Меджитову [49 - Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года.]. Джейнуэй гордился своими соображениями о врожденном иммунитете и расстраивался, что маститые иммунологи пренебрегают этим видением, а потому электронные письма от аспиранта из Москвы, желавшего поговорить на эту тему, воодушевили Джейнуэя. В конце концов Меджитов спросил, можно ли ему поработать в лаборатории Джейнуэя в Йеле. Джейнуэй обсудил это с женой, однако та отнеслась скептически. Меджитов же тем временем выиграл исследовательскую стипендию на три месяца в Калифорнийском университете в Сан- Диего. Одолжил денег на перелет у двоюродного брата и в 1993 году принялся за работу: написал программу, которая бы распознавала и упорядочивала генетический код, – в то время это была новая область исследований. Самое главное – он вел семинар по своим исследованиям, на ломаном английском, а на этот семинар ходил президент Американского общества иммунологии – Ричард Даттон. Даттон был поражен. Меджитов рассказал ему, что его работа по стипендии скоро заканчивается, и что он состоит в переписке с Джейнуэем – и мечтал бы работать с ним. Даттон оставил Джейнуэю сообщение на автоответчике – сказал, что Меджитов кажется ему хорошим ученым. Наутро Меджитов получил электронное письмо от Джейнуэя с предложением работы [50 - Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года.]. Второго января 1994 года Меджитов наконец познакомился с Джейнуэем очно. Оба – масштабные мыслители, страстно увлеченные своими идеями; так начались партнерство и дружба на всю жизнь. Ключевую непосредственную задачу этот тандем поставил себе такую: выяснить, действительно ли иммунные клетки человека наделены «образ-распознающими рецепторами», способными засекать характерные особенности микробов. Одного примера им бы хватило, но задача стояла колоссальная, а недостаток практического опыта у Меджитова работал против них. Как писал Роальд Даль в последней своей книге для детей, «следи, блестя глазами, за всем миром вокруг, потому что величайшие тайны всегда скрыты в самых неожиданных местах» [51 - Dahl, R., The Minpins (Puffin, 1991).]. Так вышло и у Меджитова: источник его успеха оказался неожиданным – насекомые. Как и нам, насекомым угрожают микробы – бактерии и грибковые, и все же, как заметил в середине 1960-х годов ученый Пьер Жоли, насекомые вроде бы совсем не страдают от оппортунистических инфекций. Работая в Страсбурге, Жоли обнаружил, что так оно и есть, даже если пересаживать органы от одного насекомого к другому, из чего сделал вывод, что у них должна быть некая особенно мощная иммунная защита. В лаборатории у Жоли трудился двадцатитрехлетний аспирант по имени Жюль Офман, увлеченный исследованиями насекомых, потому что отец его был энтомологом. Офман взялся разобраться, как действует иммунная система этих существ, – этим уже занимался Жоли, – и начал с кузнечиков. Когда в 1978 году Жоли ушел на покой, Офман, тогда уже тридцатишестилетний, возглавил лабораторию. Со временем Офман переключил внимание своей команды с кузнечиков на крошечную мушку – дрозофилу, которая питается плодами и плодится на них. Плодовые мушки стали подопытнымиорганизмами в начале ХХ века, потому что их легко содержать, у них простая диета – плодовые очистки, – и короткий жизненный цикл длиной в две недели. Впоследствии они сыграли громадную роль в биомедицинских исследованиях, и благодаря им сделано по крайней мере пять открытий, удостоенных Нобелевской премии [52 - Gallio, M., ‘Ode to the fruit fly: tiny lab subject crucial to basic research’, The Conversation (2015). Этот текст онлайн:http://theconversation.com/ode-to-the-fruit-fly-tiny-lab-subject-crucialto-basic-research-38465.]. Однако для Офмана практической причиной переключения на плодовых мушек стало то, что у половины его команды открылась аллергия на кузнечиков. Жена Офмана Даниэль, его аспирантка, страдала особенно сильно [53 - Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года.]. Группа Офмана вводила бактерии плодовым мушкам и затем периодически делала им анализ крови – проверяла способность мушиного организма устранять другие бактерии. Как только у крови мушек проявлялось антибактериальное действие, это означало, что иммунный отклик состоялся. Далее его команда взялась искать ответ на два ключевых вопроса. Первый: какие разновидности молекул наделяют мушиную кровь способностью убивать микробов? Второй: какие гены управляют иммунным ответом мушки? На первый вопрос, как выяснилось, ответить довольно просто. У шелкопряда были обнаружены молекулы особой разновидности (короткие фрагменты белка, именуемые пептидами), обладающие антибактериальным действием, и группа Офмана нашла похожие молекулы и у мушек – слегка отличавшиеся молекулы, способные уничтожать различных микробов [54 - Особенно вдохновили Офмана и его коллег открытия Ханса Бомана в 1970-х – начале 1980-х, которые привели к определению антибактериальных пептидов в крупнейшем североамериканском шелкопряде Hyalophora cecropia. С тех пор у млекопитающих определили более семисот различных антимикробных пептидов, об этом можно прочесть в статье Джека Л. Стромингера: Strominger, J., L., The Journal of Immunology 182, 6633–6634 (2009). Ханс Боман умер 3 декабря 2008 года.]. У 100 000 мушек, например, Офман с коллегами смог выделить пептид, при помощи которого мушки справляются с грибками (ныне это можно было бы сделать, задействовав всего пару десятков особей) [55 - Fehlbaum, P., et al., ‘Insect immunity. Septic injury of Drosophila induces the synthesis of a potent antifungal peptide with sequence homology to plant antifungal peptides’, Journal of Biological Chemistry 269, 33159–33163 (1994).]. Как выяснилось, для ответа на второй вопрос – какие гены значимы для иммунного отклика мушки, – выбор именно плодовой мушки как предмета исследования оказался решающим: устройство гена этого насекомого уже было изу- чено в других лабораториях, по всевозможным другим причинам. Эта отдельная от них работа дала команде Офмана необходимые подсказки. Первая подсказка: ген насекомых под названием Тoll – от немецкого слова, означающего «здоровский, замечательный», – необходимый для развития эмбриона плодовой мушки, оказался похожим на человеческий ген (рецептор интерлейкина-1, IL-1), а о его роли в иммунитете уже было известно. К тому же, как тогда выяснилось, некоторые гены, имеющиеся и у мушек, и у человека (их называют транскрипционными факторами NF-?B) [56 - Также называются ядерными факторами «каппа-би». – Примеч. перев.], важны для иммунных ответов человеческого организма [57 - O’Neill, L. A., Golenbock, D., & Bowie, A. G., ‘The history of Тoll-like receptors – redefining innate immunity’, Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013). В этом академически педантичном и авторитетном материале подробно рас- сматривается последовательность событий, которые привели к открытию толл-подобных рецепторов.]. Воодушевленные этими недавними открытиями, Офман и его коллеги взялись проверять, возникнут ли у мушек трудности в борьбе с инфекциями, если отключить у них определенные гены [58 - Lemaitre, B., ‘The road to Тoll’, Nature Reviews Immunology 4, 521–527 (2004).]. Решающие эксперименты провел Бруно Леметр, влившийся в команду Офмана в ноябре 1992 года. В серии экспериментов, состоявшихся в 1993–1995 годах, он обнаружил, что способность мушек противостоять грибковой инфекции зависит от толл-гена [59 - Lemaitre, B., Nicolas, E., Michaut, L., Reichhart, J. M., & Hoffmann, J. A., ‘The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults’, Cell 86, 973–983 (1996).]. Это блистательное открытие недвусмысленно доказало, что гены, отвечающие за эмбриональное развитие мушки, включены и в иммунную систему – и это мгновенно признали [60 - Три рецензии на эту статью из журнала Cell есть в онлайн-архивах благодаря первому автору, Бруно Леметру. Интересно, что все три рецензии получились очень одобрительными, хотя, как это почти всегда бывает с рецензиями коллег, каждый ученый заявил о необходимости дополнительных экспериментов, которые нужно было бы провести прежде, чем публиковать работу. С рецензиями можно ознакомиться тут: http://www.behinddiscoveries.com/toll/resources.]. В сентябре 1996 года обложку журнала «Селл», одного из самых престижных научных изданий на свете, украсила зрелищная фотография мушки с недействующим толл-геном – ее опушило грибком. В июне 1992 года, до того, как это открытие было сделано, Офман отправился в Йель повидаться с Джейнуэем, потому что, как вспоминает Офман, ему «не хотелось провести всю жизнь в гетто для насекомых» [61 - Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года.]. Их беседы породили объединенную программу исследований с целью сравнить иммунитет насекомых, мышей и людей, и в 1993 году Офман организовал, возможно, первый всемирный съезд, посвященный врожденному иммунитету, и провели его в Версале [62 - Там же.]. Весной 1996 года последовала встреча в Глостере, Массачусетс, и Офман впервые доложил Джейнуэю и Меджитову об открытии, совершенном его командой: толл-ген играет важную роль в защите насекомого от грибка. Джейнуэй и Меджитов пришли в восторг. Точный порядок последующих событий зависит от того, кто излагает эту историю. Меджитов утверждает, что он уже какое-то время работал над человеческим геном, похожим на толл-, тогда как другие намекают, что это открытия, связанные с насекомыми, подтолкнули его и Джейнуэя поискать нечто похожее у человека [63 - Несомненно, похоже на правду, что Меджитов действительно располагал данными: механизмы действия других иммунных рецепторов (с участием IL-1 и TNF). Пытаясь прояснить для меня эти подробности, один непредвзятый иммунолог заметил в разговоре: «Это все немного отдает шпионскими романами, Дэн».]. Так или иначе, Меджитов, работая в лаборатории Джейнуэя, ускорил поиски человеческого эквивалента толл-гена насекомых, и обнаружил он, что этот ген способен активировать другие гены (прицельно транскрипционные факторы NF-кB), о которых было известно, что они участвуют в иммунном отклике [64 - Medzhitov, R., Preston-Hurlburt, P., & Janeway, C. A., Jr, ‘A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity’, Nature 388, 394–397 (1997).]. В общей сложности последствия этих открытий оказались фундаментальными: они показали, что такие разные формы жизни, как насекомое и человек, объединяет генетическая история противостояния болезням. Другие исследовательские группы открыли много других генов, подобных толл-гену насекомых, – и у мышей, и у человека [65 - Впрочем, важно отметить, что исследование N-гена табака – а он участвует в работе врожденного иммунитета растения, – проведенное Барбарой Бейкер, началось до экспериментов с плодовыми мушками, о которых я веду рассказ. Работа Бейкер указывает на сходство во врожденном иммунитете у млекопитающих и растений.]. Все они вместе называются толл-подобными рецепторами (TLR) – это группа генов, в которой каждый кодирует белок-рецептор, похожий на толл-ген насекомого, у людей их десять. Работа двигалась, и каждому гену присвоили номер. Меджитовский толл-ген человека теперь называется TLR4. Эксперименты с мышами-мутантами показали, что эти разнообразные толл-гены необходимы для иммунного ответа на всевозможные бактерии и вирусы. И все же, пусть и было ясно, что толл-гены играют некую важную роль в иммунитете, толком никто не понимал, как они действуют. Вплоть до 5 сентября 1998 года. Уроженец Чикаго Брюс Бётлер, работавший в Университете Техасского юго-западного медицинского центра в Далласе, пять лет был одержим одной-единственной целью: выяснить, какой ген – ключевой для иммунного отклика в организме мыши, которой ввели липополисахарид, вещество, обычно присутствующее во внешней оболочке бактерии; и это вещество, как было доказано, – необычайно мощный адъювант. Тему этого исследования все признавали значимой, поскольку искомый ген, скорее всего, подарил бы яркую подсказку, как эту бактериальную молекулу замечает иммунная система, а потому Бётлер наперегонки с другими лабораториями рвался выявить его. Он жил, дышал и грезил разгадкой [66 - Интервью с Брюсом Бётлером, 21 апреля 2015 года.]. Сам он сравнивает это с поиском потерянной монетки в гостиной: ужасно раздражает, потому что попросту не знаешь, когда же она наконец обнаружится. Тот год, 1998-й, начался для Бётлера неудачно. В апреле ему сообщили, что финансирование его исследования вскоре завершится: на поиск ответа он уже потратил достаточно. На личном фронте у Бётлера случилась размолвка с женой Барбарой и начался долгий развод, приведший в конце концов к судебному решению о совместной опеке над троими сыновьями этой пары. «Лихие времена в семье совпали с труднейшей стадией [генетических] исследований», – вспоминает Бётлер [67 - С краткой автобиографией Бётлера можно ознакомиться здесь: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/beutler-bio.html.]. Бётлер не только руководил своей научной группой, но и лично анализировал данные, полученные лабораторией, – и сам написал компьютерную программу, помогавшую ему справляться с этой задачей [68 - Интервью с Брюсом Бётлером, 21 апреля 2015 года.]. Вечером 5 сентября его переполнила радость: результаты анализа, появившиеся на мониторе компьютера, показали, что искомый ген, определяющий бактериальную молекулу ЛПС в мышах, очень похож на толл-ген Офмана и на меджитовский человеческий TLR4. Наконец-то кусочки головоломки заняли свои места и явили полную картину: ген TLR4 кодирует белковую молекулу, способную связываться с компонентом на внешней стенке бактерии (ЛПС). Иначе говоря, с помощью гена TLR4 кодируется образ-распознающий рецептор, молекула того самого вида, который предрекал Джейнуэй, действительно существует – один из множества глаз иммунной системы, как его именует Бётлер, – и придает иммунным клеткам с таким белком-рецептором, выпирающим на их поверхности, способность сцепляться с бактерией. Когда TLR4 сцепляется с бактериальной молекулой ЛПС, это означает, что в теле по- явилось нечто, скорее всего требующее иммунного ответа. Бётлер говорит, что, вообще-то, вдохновили его не исходные соображения Джейнуэя напрямую: он подошел к этой задаче с другой стороны – размышляя, что ген, позволяющий иммунной системе откликаться на бактерии, со всей очевидностью важен в любом случае и скорее всего кодирует белок-рецептор на поверхности иммунной клетки [69 - Там же.]. Кроме того, Бётлер считает, что дни отдельных великих мыслителей, толкающих биологию вперед, давно минули – теперь прогрессом движут наблюдения [70 - Там же.]. Первым делом Бётлер позвонил и сообщил новость об этом открытии отцу, которого всегда считал образцом для подражания, выдающемуся ученому, который всегда подчеркивал важность работы над большими задачами, не размениваясь на будничные мелочи [71 - Дедушки и бабушки Бётлера перебрались в США, скрываясь от преследования евреев в Европе. Антисемитизм сильно повлиял на нравы семьи Бётлера, и в автобиографических заметках, предоставленных Нобелевскому комитету, он пишет, что, «возможно, все мы стремились преуспеть отчасти из-за этого – чтобы доказать другим детям в школе, что мы не хуже».]. Хотя отец Бётлера постоянно подначивал сына, чтобы тот стремился к успеху, тут он «отчего- то не впечатлился» [72 - Нобелевская автобиография Бётлера.]. Тогда Бётлер позвонил своим давним коллегам – семье с другими традициями, – и вот они воодушевились не на шутку. Позднее Бётлер позвонил и агентству, финансировавшему его исследования, однако ему ответили, что решение о прекращении поддержки было принято раньше и не отменяемо [73 - Нобелевская автобиография Бётлера.]. Открытие Бётлера обнародовали в декабре 1998 года [74 - Poltorak, A., et al., ‘Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene’, Science 282, 2085–2088 (1998).]. Другие команды тоже добрались до финишной прямой – пришли к тем же выводом, что и Бётлер, но в ходе других экспериментов, – однако гонку выиграл Бётлер [75 - O’Neill (2013).]. Одна группа ученых – Даниэля Мало из Монреаля – доложила о том же открытии примерно через три месяца после Бётлера [76 - Qureshi, S. T., et al., ‘Endotoxin-tolerant mice have mutations in Тoll-like receptor 4 (Tlr4)’, The Journal of Experimental Medicine 189, 615–625 (1999).]. В их статье не упоминалось о более раннем докладе Бётлера, однако тот вынудил их внести это примечание, и в поправочной статье, появившейся позднее, пояснили, что это открытие Бётлер предъявил даже раньше, чем вышел его материал, – на одном научном собрании. Исследователи из Японии также сообщили о таком же открытии – через пару месяцев после Мало [77 - Hoshino, K., et al., ‘Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product’, The Journal of Immunology 162, 3749–3752 (1999).]. Тринадцать лет спустя, 3 октября 2011 года, Бётлер глянул на экран своего телефона и увидел электронное письмо с заголовком «Нобелевская премия». Сообщение гласило: «Уважаемый м-р Бётлер, у меня для вас хорошая новость. Сегодня Нобелевская ассамблея решила наградить вас Нобелевской пре- мией в области физиологии и медицины за 2011 год… Поздравляем!» Не вполне веря прочитанному, Бётлер открыл ноутбук – убедиться, правда ли это, – и «Гугл-ньюз» сообщили ему, что все так и есть [78 - Бётлер вспоминает, как услышал эту новость в телефонном разговоре с Эдамом Смитом, шеф-редактором «Нобель-Медиа», записанном в день объявления, 3 октября 2011 года: http://www.nobelprize.org/mediaplayer/index.php?id=1632.]. Нобелевскую премию он разделил с Офманом, а также с канадским иммунологом Ралфом Стайнманом, к чьим достижениям мы вернемся в следующей главе. Многие ученые согласились, что эти люди и их открытия достойны Нобелевской премии. Однако через месяц после присуждения двадцать четыре видных иммунолога совершили беспрецедентный поступок: они опубликовали письмо в «Нейчер», главном научном журнале планеты, и в этом письме призывали Нобелевский комитет «признать революционный вклад» Джейнуэя и Меджитова [79 - Allison, J. P., Benoist, C., & Chervonsky, A. V., ‘Nobels: Toll pioneers deserve recognition’, Nature 479, 178 (2011).]. Увы, 12 апреля 2003 года Джейнуэй умер от лимфомы – ему исполнилось всего шестьдесят, – а по правилам Нобелевского комитета посмертно премию присуждать нельзя. Некролог в «Нейчер» гласил: тогда как «большинство ученых лишь мечтают внести свой вклад в смену парадигмы, Джейнуэй лично подтолкнул такую смену» [80 - Paul, W. E., & Germain, R. N., ‘Obituary: Charles A. Janeway Jr (1943–2003)’, Nature 423, 237 (2003).]. Джейнуэй опубликовал более трехсот научных работ и написал передовой учебник по иммунологии. Билл Пол, знаменитый иммунолог, работающий в Национальном институте здоровья в Бетезде, писал в 2014 году, что Джейнуэй почти наверняка получил бы Нобелевскую премию, если б не помер преждевременно [81 - Paul, W. E., ‘Endless fascination’, Annual Review of Immunology 32, 1–24 (2014).]. Однако его протеже Меджитов вполне подпадал под требования Нобелевского комитета – а перед присуждением той премии получил другую престижную награду, Премию Шао 2011 года, вместе с Офманом и Бётлером, однако есть еще одно правило Нобелевского комитета: премия в области физиологии и медицины может быть присуждена не более чем троим ученым в год, и поэтому Меджитов остался ни с чем. Нобелевский комитет, несомненно, обсуждал работу Меджитова, однако записи этих заседаний засекречены на пятьдесят лет. О ходе того разговора мы сможем узнать в 2061 году. Это не означает, что научное сообщество в любом случае порадовалось бы присуждению премий в их области исследований: ученые друг с другом не ладят. Между группами Бётлера и Джейнуэя существовало давнее соперничество за право первооткрывателей способности TLR4 «видеть» бактерии. Меджитов говорит, что сделал такое же открытие, как и Бётлер, примерно тогда же, но в лаборатории Джейнуэя, а вот Бётлер утверждает, что первым был он, а Меджитов свою работу до завершения довести не успел. Меджитов и поныне отказывается посещать научные собрания, куда пригласили Бётлера или Офмана [82 - Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года.]. Еще одно осложнение, связанное с Нобелевской премией, возникло в декабре 2011 года, когда Леметр, проведя в 1993–1995 годах решающие эксперименты в лаборатории Офмана, завел отдельный веб-сайт, где заявил, что Нобелевский комитет оскорбил его: дескать, это он, Леметр, проделал эксперименты, за которые прославили Офмана. Офман со своей стороны утверждает, что ключ к успеху его лаборатории – воспитание команды людей с разнообразным опытом и уровнем знаний, и многие из них участвовали в работе, увенчавшейся значительным открытием – обнаружением, что толл-ген играет важную роль в защите от грибковых инфекций [83 - Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года.]. В 2012 году восемь именитых иммунологов опубликовали письмо в поддержку Офмана, в котором сообщили, что он «безупречно отдавал должное поддержке своих коллег, и пока они трудились в его лаборатории, и когда уже строили собственную независимую карьеру» [84 - Ezekowitz, A., et al., ‘Lawrence’s book review unfair to Hoffmann’, Current Biology 22, R482 (2012).]. Позднее, в апреле 2016 года, Леметр самостоятельно издал книгу «Очерк о науке и нарциссизме», посвященную «нарциссизму как преимуществу в достижении научного успеха» [85 - RIG – сокр., ген, индуцируемый ретиноевой кислотой. – Примеч. перев.]. Такого рода столкновения в науке нередки: очень трудно выявить точный вклад того или иного человека, участвовавшего в открытии, и никто не работает полностью обособленно. Впрочем, нет никаких сомнений, что эти открытия заслуживают громогласного чествования. Это решающее событие в нашем понимании человеческого тела привело не менее чем к тридцати тысячам научных статей, посвященных толл-подобным рецепторам в иммунной системе, то есть ко все более подробным исследованиям. Следующий шаг – обнаружить, какую разновидность микроба или вируса способен видеть тот или иной номерной рецептор. Тогда как TLR4 связывается с молекулой на внешней стенке бактерий (ЛПС), TLR5 и 10, как выяснилось, сцепляются с молекулами, обнаруженными в организмах паразитов, TLR3, 7 и 8 определяют некоторые разновидности вирусов и так далее. Шквал исследовательских работ, последовавший за тем открытием, показал и то, что толл-подобные рецепторы – всего лишь одна из разновидностей образ-распознающих рецепторов: существует множество других, с непроизносимыми названиями вроде «рецептор олигомеризации нуклеотидов», «лектиновые рецепторы типа С» и «RIG-1-подобные рецепторы» [86 - Кишечная палочка. – Примеч. перев.]. Образ-распознающий рецептор не только способен опознавать свой тип микроба или вируса, но и размещаются эти рецепторы по-разному: они стратегически выгодно располагаются там, где тот или иной микроб или вирус может обнаружиться. Например, TLR4 находится на поверхности многих белых кровяных телец и там следит за всякими бактериями, в том числе за E. coli [87 - Lemaitre, B., An Essay on Science and Narcissism: How Do High-Ego Personalities Drive Research in Life Sciences? (Copy Media, 2016).] и сальмонеллой. Другой образ-распознающий рецептор, RIG-1, находится внутри клеток и ждет красноречивых сигналов о вторжении вируса – допустим, гриппа. Рецептор, важный для распознания грибка, – Candida albicans, например, из-за которого возникает кандидоз полости рта, – торчит на поверхности иммунных клеток, лучше всего справляющихся с уничтожением грибка. Одной из групп ученых, выясняющих такие подробности, руководит Сидзуо Акира в Осакском университете в Японии – «человек немногих слов, но многих публикаций» [88 - Cyranoski, D., ‘Profile: Innate ability’, Nature 450, 475–477 (2007).]. До всех этих открытий считалось, что иммунная система – защита «на скорую руку», подобно тому, как кожу, например, можно было бы считать простой преградой, защищающей тело от микробов. Но обнаружилось изобилие всевозможных образ-распознающих рецепторов, приспособленных засекать и различать микробов тех или иных видов и включать отклик, сообразный угрозе, и стало ясно, что врожденный иммунитет гораздо сложнее, чем мы думали. Врожденный иммунитет не просто улавливает присутствие микробов, а способен распознавать, микробы какого вида появились в организме, и соответствующе направлять иммунный ответ. Из полутора миллионов известных биологических видов на Земле примерно 98 % – беспозвоночные, и они сопротивляются болезням, располагая лишь такой обороной. Их иммунная система применяет лишь те рецепторы, которые откликаются на характерные особенности микробов. У нас же это лишь один из способов, какими наше тело борется с недугами. Система (или подсистема), о которой идет речь, – врожденный иммунитет, – составляет первую линию обороны, мгновенный отклик на присутствие микробов [89 - Не очень понятно, почему, например, насекомым не нужна более сложная иммунная система, подобная нашей. Иногда это пытаются объяснить размерами организма и продолжительностью его жизни или же тем, что вместе с усложнением всех систем тела усложнялась и иммунная защита.]. С оппортунистическими грибковыми инфекциями или бактериями, попадающими в порез или рану, наша иммунная система обычно разбирается быстро. А вот когда врожденный иммунный отклик неспособен полностью устранить инфекцию, важным становится иммунитет приобретенный – действие Т- и В-клеток, и они подключаются через несколько дней после того, как тело оказывается заражено. Подавление инфекций за два-три дня обычно сводится к тому, что образ-распознающие рецепторы засекают микробное вторжение и происходит соответствующий отклик. По оценкам – хотя рассчитать это довольно сложно, – около 95 % нашей защиты от микробов есть врожденный иммунитет [90 - Это предположение сделал Рольф Цинкернагель в своей речи на 64-м съезде нобелевских лауреатов в Линдау 1 июля 2014 года, о чем Жюль Офман вспоминает в интер- вью, записанном на том съезде. Запись интервью: http://www.dw.de/tomorrow-today-thescience-magazine-2014–07–07/e-17717966–9798.]. Со времен первой прививки от оспы, которую 220 лет назад сделал Дженнер восьмилетнему мальчику, мы пытались понять устройство иммунитета, но вплоть до 1989 года человечество исследовало лишь часть – может, всего 5 % – того, что составляет нашу иммунную защиту. Поначалу первопроходцы исследований врожденного иммунитета не думали о возможных медицинских применениях своих открытий, а лишь пытались разгадать тайну того, как иммунная система работает. Офман считает важным подчеркивать, что это исследование подогревается любопытством, и соглашается с подходом Луи Пастера: «Нет такого понятия – прикладная наука, есть приложения науки» [91 - Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года.]. И действительно, существует множество примеров громадных прорывов в медицине, состоявшихся нечаянно. Едва ли не самый блистательный – рентгеновское излучение. Как сказал космолог Мартин Рис: «Тему исследования “как добиться прозрачности плоти” никто не стал бы финансировать, и даже если бы такое финансирование нашлось, исследование не привело бы к рентгеновскому излучению» [92 - Rees, M., Our Final Century? (William Heinemann, 2003).]. Впрочем, вскоре стало ясно, что у исследований врожденного иммунитета все же есть значимые медицинские следствия, и самое важное оказалось связано с вакцинацией – с тем, с чего вообще все началось. Остается невыясненным, как соли алюминия помогают действию вакцины, хотя с 1932 года их успешно применили к сотням миллионов людей [93 - Marrack, et al.]. Однако разобрались, что адъюванты значимы, потому что включают врожденный иммунитет. Как следствие, вместо солей алюминия можно применять адъюванты, созданные специально для включения врожденного иммунного ответа, – применив молекулы, о которых известно, что именно с ними связываются образ-распознающие рецепторы. Вот так и получилось, что фармацевтические компании изменили свои взгляды на исследование вакцин: когда-то это была область с довольно невзрачными перспективами финансовой отдачи, теперь же она может оказаться доходной. Вдобавок к усилиям благотворителей вроде Фонда Билла и Мелинды Гейтс, финансировавших исследования новых адъювантов для малярийной вакцины, к примеру, такая перспективность сохраняет за врожденным иммунитетом место животрепещущей темы со времен первооткрывателей 1990-х. Один из первых успехов в медицине – молекула, похожая на ЛПС, которую в США в 2009 году одобрили для использования в вакцинах от вируса папилломы человека, из-за которого возникает рак шейки матки [94 - De Gregorio & Rappuoli.]. (Не исключено – хотя это мои досужие измышления, – что Нобелевский комитет ждал прояснения пользы для медицины и только после этого присудил премию за внутренний иммунитет, но ценой ожидания, оказавшегося для Джейнуэя слишком долгим. Как ни крути, то, что для развития замыслов Джейнуэя до хоть какого-то их медицинского применения потребовалось целых двадцать лет, подчеркивает одну из причин, почему большинство исследований, движимых любопытством, финансируются из общественных источников, а не из коммерческих.) Очень вероятны и другие медицинские применения. Бётлер и прочие считают, что в ближайшем будущем станет возможным помочь пациентам с аутоиммунными заболеваниями – новыми лекарствами, блокирующими действие толл-подобных рецепторов [95 - Нобелевская автобиография Бётлера.]. Ингибиторы толл-подобных рецепторов могут помочь и устранению осложнений при трансплантациях, тоже возникающих из-за нежелательного иммунного отклика: иммунная система человека сопротивляется пересаженному органу [96 - Интервью с Люком О’Нейлом, 16 марта 2016 года.]. Медицинские вмешательства с воздействием на врожденный иммунитет уже происходят, но новые открытия являют нам такие пространства, где можно применять новые лекарства – используя взаимосвязь врожденного и приобретенного иммунитетов. И вот на это мы обратим внимание далее. Я как-то раз спросил Меджитова, не кажется ли ему, что у Джейнуэя была некая особая черта, определившая его мощный дар провидения – за столько лет до всех остальных [97 - Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года.]. Меджитов уверенно ответил, что у многих ученых есть какая-нибудь одна большая мысль, и они держатся ее всю свою жизнь в науке. Джейнуэй же, как все творческие люди, располагал множеством соображений, но самое главное – он никогда не боялся заблуждаться. 2. Клетка пожарной тревоги Мозг человека сосредоточен на движениях или изменениях, и из-за какого-нибудь малейшего шевеления рядом с собой человек, бывает, вздрагивает. Подобные отклики развились в нас эволюционно: лучше несоразмерно отозваться на дуновение ветерка, чем проморгать настоящую угрозу. Мимолетный испуг, подумаешь. Однако иммунной системе приходится быть осмотрительнее. Ее мощь нельзя пускать в ход в порядке простой предосторожности. Чересчур рьяные иммунные клетки способны легко уничтожить здоровые клетки и ткани – как случается при аутоиммунных заболеваниях, например, при рассеянном склерозе или детском диабете, а также при септическом шоке. Как Чарлз Джейнуэй, его современник, канадский иммунолог Ралф Стайнман ломал голову над тем, как зарождается иммунный отклик. Но у Стайнмана оказался несколько иной ход мыслей. Вопрос, ответ на который он считал важнейшим, был таков: как организм принимает решение об иммунном ответе сообразной осторожности? Таков был ключевой вопрос, поскольку, как считал Стайнман, если бы мы знали, как иммунная система решает, когда и как следует откликаться, мы бы поняли, как регулировать иммунитет и устранять неприятности, если он идет вразнос – как при аутоиммунных заболеваниях. Писатель Артур Кёстлер в своей книге «Акт творения» утверждал: «В истории открытий то и дело добираются до неожиданных гаваней, а также до гаваней желанных, но не тем судном» [98 - Koestler, A., The Act of Creation (Hutchinson, 1964).]. Гаванью назначения Стайнмана, взявшегося разрешать эту важную загадку – как работает иммунная система, – стало монументальное научное открытие: новый тип клеток. Родители Стайнмана хотели, чтобы он изучал религию и принял управление семейным делом – магазином, торговавшим всем подряд, от бытовых приборов до одежды, но Стайнман влюбился в на- уку [99 - Nussenzweig, M. C., & Mellman, I., ‘Ralph Steinman (1943–2011)’, Nature 478, 460 (2011).]. В ту пору ученые лишь недавно выяснили, как выделять различные клетки крови или тканей. Открылся новый фронт науки: предстояло выяснить, как действует иммунная система, – смешать клетки в лабораторной посуде, в различных комбинациях, и изучить их поведение. Решив работать в этой области и вдохновившись циклом лекцией по «новой клеточной иммунологии», прочитанной во время его медицинской подготовки в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, Стайнман в 1970 году подключился к исследованиям лаборатории Зэнвила Кона при Рокфеллеровском университете, Нью-Йорк; в исследованиях иммунных клеток у этой лаборатории уже была грандиозная репутация [100 - Steinman, R. M., ‘Dendritic cells: understanding immunogenicity’, European Journal of Immunology 37 Suppl 1, S53–60 (2007).]. Первые пару лет Стайнман трудился в рамках тогдашней главной темы лаборатории – как иммунные клетки поглощают собой молекулы в своем непосредственном окружении [101 - Steinman, R. M., & Cohn, Z. A., ‘The interaction of soluble horseradish peroxidase with mouse peritoneal macrophages in vitro’, The Journal of Cell Biology 55, 186–204 (1972).], – однако в 1972 году он обратил внимание на другой вопрос, и тот оказался необычайно благодатным: речь о загадке вспомогательных клеток. В те времена вспомогательная клетка оставалась скорее чистой идеей, нежели действительностью – ее придумали, чтобы как-то объяснить наблюдение, которое иначе никак не удавалось истолковать: если смешать выделенные иммунные клетки (в частности, Т- и В-) с чем-то, что способно вызвать иммунный ответ, ничего не происходит [102 - Mosier, D. E., ‘A requirement for two cell types for antibody formation in vitro’, Science 158, 1573–1575 (1967). Это первая статья, отчетливо показывающая необходимость для иммунного ответа так называемых вспомогательных клеток. Наблюдение состоялось в ходе исследования отклика иммунных клеток мыши на красные кровяные клетки овцы.]. Предположительно, чтобы иммунные клетки откликались, необходимо что-то еще, но никто не понимал, что именно – и почему. «Вспомогательной клеткой» назвали это самое дополнительное нечто, чем бы оно ни оказалось. Было известно, что иммунные реакции живее всего зарождаются в селезенке. Применив Т- и В-клетки селезенки, взятые у мыши, Стайнман обнаружил, как и многие до него, что спровоцировать иммунный ответ в чашке Петри ему не удается, если не добавить «вспомогательные» клетки, а на практике это означало добавить в чашку то, что успело налипнуть на стекло из взятого в селезенке. Стай- нман решил приглядеться к тому, что же все-таки на стекло налипло. В мешанине клеток, размазанной под линзой микроскопа, он обратил внимание на некоторые – из-за их силуэта: они походили на звездочки, были покрыты шипами. С многочисленными тонкими выпуклостями, торчавшими подобно ветвям дерева, эти клетки довольно сильно отличались от тех, что похожи на плюхи яичницы-глазуньи, какие рисуют в школьных учебниках. Более того, они отличались от всего, что Стайнману доводилось видеть до сих пор. Хотя в то время ему это известно не было, кое-кто такие клетки уже, вообще-то, видел – на сто лет раньше, в 1868 году: немецкий биолог Пауль Лангерханс. Лангерхансу тогда был двадцать один год, и звездчатые клетки он увидел в пробе кожи. Счел их нервными – из-за их необычной формы, – и опубликовал статью с описанием этих клеток: «О нервах в человеческой коже»; в ту пору он еще был студентом [103 - Jolles, S., ‘Paul Langerhans’, Journal of Clinical Pathology 55, 243 (2002).]. Стайнман разглядел, как эти странные клетки двигаются, и заметил, что они способны, говоря его словами, «принимать самые разнообразные ветвистые очертания и постоянно то выбрасывать, то втягивать многочисленные тонкие клеточные придатки» [104 - Steinman, R. M., & Cohn, Z. A., ‘Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation,tissue distribution’, The Journal of Experimental Medicine 137, 1142–1162 (1973).]. Ни разу не доводилось ему наблюдать такое движение клеток. То ли никто раньше не замечал, как двигаются эти клетки, то ли замечал, но не обратил внимания. Не «эврика!», конечно: Стайнману было невдомек, ни что это за движение, ни что означает такая необычная форма клетки. То было, скорее, переживание «ух ты, ну и ну», однако чутье подсказало Стайнману, что клетки эти очень важны. Научное открытие, сделанное вот так, благодаря взгляду на клетки под микроскопом, не происходит запросто, как это могло бы показаться. Двое гарвардских психологов, Кристофер Чэбрис и Дэниэл Саймонз, предложили добровольцам посмотреть видеозапись, в которой шесть бейсболистов – трое в белых футболках, трое в черных – перебрасывают друг другу мяч, и так продемонстрировали, почему такие открытия даются трудно. Чэбрис и Саймонз попросили зрителей посчитать, сколько раз мяч перешел из рук в руки между игроками в белых футболках, – а эта задача требует от наблюдающих некоторой сосредоточенности [105 - Simons, D. J., & Chabris, C. F., ‘Gorillas in our midst: sustained inattentional blindness for dynamic events’, Perception 28, 1059–1074 (1999).]. На середине записи, которую вы и сами можете посмотреть онлайн [106 - Видеозапись, задействованную в эксперименте с незримой гориллой, можно посмотреть здесь: http://www.theinvisiblegorilla.com/gorilla_experiment.html.], в кадре появляется женщина в костюме гориллы, встает среди игроков, колотит себя по груди, глядя в камеру, и уходит из кадра. По окончании просмотра зрителей спросили, заметили ли они что-нибудь необычное. Вопреки тому, что приборы, следившие за движениями глаз, показали, что все зрители смотрели на гориллу соизмеримо долго, заметила ее лишь половина участников эксперимента. Эта «слепота восприятия» оказалась даже хуже, когда эксперимент поставили на группе экспертов-радиологов, которых попросили изучить снимки легких, сделанные на компьютерном томографе, и поискать новообразования – они на снимках выглядят как ярко-белые круги. На некоторых снимках имелись изображения гориллы – в сорок восемь раз более крупные, чем узелки, которые экспертам было поручено высматривать – и этому же их в свое время обучили; 83 % радиологов не заметили гориллу, хотя смотрели прямо на нее [107 - Drew, T., V?, M. L., & Wolfe, J. M., ‘The invisible gorilla strikes again: sustained inattentional blindness in expert observers’, Psychological Science 24, 1848–1853 (2013).]. Эти эксперименты подчеркивают важную истину: мы видим в первую очередь мозгами, а не глазами. Мозг человека фильтрует и толкует все, что засекают органы чувств, и поэтому мы зачастую видим лишь то, что выискиваем, и не замечаем неожиданного – даже если оно бросается в глаза, как горилла, что бродит среди людей, играющих с баскетбольным мячом. Чтобы даже просто увидеть эти новые клетки, Стайнману пришлось преодолеть такую человеческую особенность. Возможно, сыграло на руку то, что Стайнман взялся смотреть в микроскоп без всякого отчетливого желания изучить вспомогательные клетки: он просто решил поглядеть – и эксперимент с незримой гориллой подсказывает, что легче заметить нечто новое, если не высматривать ничего прицельно. В затемненной комнате между исследователем, вперяющимся в окуляр микроскопа, и кусочком живой природы почти ничего не стоит. В таком одиночестве – и при сосредоточенном восприятии – мы, вероятно, делаемся более открытыми новому. Однако слепота восприятия – не единственная и даже не самая мощная преграда, какая могла встать у него на пути, окажись Стайнман в меньшей мере ученым, чем был. Всевозможные толкования увиденного могли привести к тому, что Стайнман попросту отмахнулся бы от замеченного. Знаменит случай с Галилеем, когда в ноябре 1609 года он глянул на Луну в свежеизобретенный телескоп и увидел светлые и темные пятна на лунной поверхности: Галилей осознал, что Луна – не гладкая, как прежде считалось, а покрыта горами и глубокими долинами; английский же астроном Уильям Лоуэр, глядевший на Луну в телескоп всего на несколько недель раньше, лишь заметил, что поверхность Луны похожа на пирог с патокой, недавно испеченный его поваром [108 - Snyder, L. J., Eye of the Beholder: Johannes Vermeer, Antoni van Leeuwenhoek, and the Reinvention of Seeing (W. W. Norton, 2015).]. Стайнман мог бы решить, что клетки причудливых очертаний, которые он заметил, – варианты уже известных, или же это странно нездоровые клетки – вероятно, поврежденные в ходе их выделения из живой ткани. Необычные движения клеток можно было отнести на счет того, что все дело в стекле, к которому они прилипли. (Понадобилось примерно три десятилетия, чтобы техника позволила наблюдать за движениями этих клеток в живом организме животного [109 - Lindquist, R. L., et al., ‘Visualizing dendritic cell networks in vivo’, Nature Immunology 5, 1243–1250 (2004).].) Как сказал ученый Альберт Сент-Дьердьи, открывший витамин С, штука в том, чтобы «увидеть то, на что смотрели все остальные, но при этом подумать о том, что не пришло в голову никому другому» [110 - Происхождение цитаты неясно. Альберт Сент-Дьердьи поместил эту строчку в свою книгу «Биоэнергетика», 1957 года, но взял ее в кавычки, тем самым показывая, что позаимствовал ее у кого-то еще. Он получил Нобелевскую премию в области физиологии и медицины в 1937 году.]. Помогла Стайнману и его рабочая обстановка. Глава лаборатории Зэнвил Кон всегда очень поддерживал своего коллегу. У «Рокфеллер Юниверсити Пресс» был свое научное издание, «Джорнел оф Экспериментал Медисин», и, вероятно, оказалось кстати, что Стайнман мог опубликовать свои первые открытия в таком престижном родственном журнале. Однако самое главное заключалось в том, кто работал в лаборатории этажом выше. На пятом этаже здания, как писал сам Стайнман, находилось, «вероятно, самое крупное скопление специалистов по биологии клетки из всех, что когда-либо трудились вместе, бок о бок», а среди них – Джордж Паладе [111 - Steinman, R. M., ‘Endocytosis and the discovery of dendritic cells’ in Moberg, C. L. (ed.), Entering an Unseen World (Rockefeller University Press, 2012).]. Гюнтер Блобель, еще один нобелевский лауреат, говорил о Паладе, что это самый влиятельный специалист по клеточной биологии [112 - Pollack, A., ‘George Palade, Nobel Winner for Work Inspiring Modern Cell Biology, Dies at 95’, New York Times, 9 октября 2008 года.]; именно Паладе разработал метод, благодаря которому ученые получили возможность рассматривать клетки под электронным микроскопом – это прибор, в котором применяется не обычный свет, а поток электронов, и с его помощью можно увеличивать предметы в тысячи раз лучше, чем обычным микроскопом. Более того, первые фотоснимки клеток, сделанные электронным микроскопом, были опубликованы в 1945 году исследовательской группой Кита Портера, Альбера Клода и Эрнста Фуллэма – там же, в Рокфеллеровском университете [113 - Porter, K. R., Claude, A., & Fullam, E. F., ‘A Study of Tissue Culture Cells by Electron Microscopy: Methods and Preliminary Observations’, The Journal of Experimental Medicine 81, 233–246 (1945).]. Паладе подключился к этой группе и применил электронный микроскоп в исследовании митохондрий – внутренних отделов клетки, где происходят химические реакции, производящие энергию для нужд клетки. Паладе затем открыл, например, где клетки производят белковые молекулы, что исключительно важно для нашего понимания процессов, лежащих в основе большинства процессов биотехнологической промышленности – производства инсулина и тому подобного. Эти открытия состоялись благодаря микроскопу и оказались революционными – как замечает историк и ученый Кароль Моберг: «На рубеже ХХ века… анатомы, гистологи, патологоанатомы и биохимики нередко спорили о подлинности существования компонентов клетки. Многие считали клетку просто кульком с ферментами, залитыми бесформенной протоплазмой, без всякого порядка» [114 - Moberg, C. L., Entering an Unseen World: A Founding Laboratory and Origins of Modern Cell Biology 1910–1974 (Rockefeller University Press, 2012).]. Рокфеллеровский университет, тогда все еще некрупное заведение, прославился на весь мир как источник нашего современного понимания того, что происходит внутри клетки. Стайнман применил микроскопы Паладе и с их помощью вгляделся внутрь шипастых клеток. Самое главное: он перестал сомневаться, что эти клетки действительно отличаются от иммунных клеток других разновидностей. В них оказалось, например, гораздо больше цитоплазмы – густой жидкости, заполняющей пространство клетки вокруг ядра, – чем в других клетках. Убедившись, что это новые клетки, Стайнман задумался, как бы их назвать. Придумывать новое научное название – редкая привилегия. Стайнман решил присвоить им имя «клодиациты» – в честь своей супруги Клодии, без чьей любви и поддержки, как часто говорил сам ученый, он таких исследовательских успехов не добился бы [115 - Steinman, R. M., ‘Dendritic cells: from the fabric of immunology’, Clinical and Investigative Medicine 27, 231–236 (2004).]. (Клодия, хоть и преуспевала в торговле недвижимости, большую часть времени посвящала их со Стайнманом сыну и дочерям-двойняшкам, сам же Стайнман дома бывал редко [116 - Дэн Вуг взял у детей Стайнмана интервью для статьи «Воспоминания о Ралфе Стайнмане», опубликованной 26 октября 2011 года в блоге: http://06880danwoog.com/2011/10/26/remembering-ralph-steinman/.].) В конце концов Стайнман остановился на названии «дендритные клетки» – от греческого слова «дендрон», что означает «дерево», – поскольку самая яркая отличительная черта этих клеток была именно в многочисленных отростках, похожих на древесные ветви, торчащих из основного клеточного тела. Хотя дендритные клетки есть в теле повсюду – в крови, в коже и едва ли не во всех внутренних органах, – их везде довольно немного. И вот к чему свелся следующий шаг в трудах Стайнмана, которым он посвятил сорок лет: выяснить, каковы задачи таких клеток, а для этого попытаться выделить их, чтобы подробно изучить. Задача оказалась непростая – потребовалось пять лет, чтобы выработать действенную процедуру, и в этом, опять-таки, ключевую роль сыграли люди, трудившиеся на верхних этажах. На седьмом этаже группа под управлением Кристиана де Дюва вскрывала клетки при помощи мыльных растворов и других препаратов и так выделяла клеточные составляющие для дальнейшего анализа. Разделить компоненты клетки удавалось, применяя центрифугу – прибор, вращающий предметы (в данном случае – пробирки со взломанными клетками), как это происходит в стиральной машине, только гораздо быстрее, на сотнях оборотов в секунду [117 - Альбер Клод к тому времени уже разработал ключевой процесс применения центрифуги для разделения клеточных составляющих. Первые эксперименты Клода состоялись в 1937 году, а к 1941-му он получил четыре грубые фракции клетки. Клод удостоился Нобелевской премии в области физиологии и медицины в 1974 году, вместе с Паладе и де Дювом. Шведский ученый Теодор Сведберг разработал научное использование центрифугирования еще раньше и показал, что этот метод можно применять для разделения различных белковых молекул. Сведбергу за его работу присудили Нобелевскую премию в 1926 году – по химии.]. Этот метод действен, потому что различные компоненты клетки имеют разную плотность, и более плотные части клетки скапливаются под действием центробежной силы ближе ко дну пробирки, тогда как компоненты полегче собираются («оседают») ближе к верху. Далее довольно просто откачать фрагменты клеток и изучать их раздельно. Таким способом группа де Дюва смогла выявить удивительный мир органелл – буквально «маленьких органов» – внутри клетки. Ядро – крупнейшая клеточная органелла, его довольно легко увидеть, однако де Дюва обнаружил, что внутренность клетки заполнена множеством других малюсеньких составляющих – крошечных мешочков, заключенных в мембраны, изолирующие различные реакции и процессы. «Я много перевидал всякого в живой клетке, но с помощью центрифуги, нежели микроскопа», – говорил де Дюва, принимая Нобелевскую премию вместе с Паладе в 1974 году [118 - De Duve, C., ‘Exploring cells with a centrifuge’ (нобелевская лекция 1974 года). Онлайн-версия: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1974/duve-lecture.pdf.]. Стайнман позаимствовал методы у де Дюве и приспособил центрифугу, чтобы отделять друг от друга разные клетки, а не их компоненты. Клетки с разной плотностью запросто отделялись за несколько минут вращения центрифуги – красные кровяные тельца очень отличаются от иммунных клеток, например, и их таким способом устранить легко. Однако, чтобы отделить дендритные клетки от всех остальных иммунных, даже с похожей плотностью, Стайнману пришлось разработать особый метод. По сути, путем проб и ошибок, он не один год пытался понять, как этого добиться. В конце концов разработанный процесс состоял из нескольких этапов. На первой стадии очистки иммунные клетки (включая и дендритные) поднимались к верхней части пробирки, прокрученной в центрифуге, а клетки помельче и поплотнее опускались на дно. Далее иммунные клетки откачивались из пробирки, и их оставляли на стекле на час. Поскольку клетки по-разному «прилипают» к стек- лу в зависимости от того, какие белковые молекулы покрывают их поверхность, некоторые клетки, в том числе и дендритные, за этот час приставали к стеклу, а остальные можно было смыть. За ночь оставшиеся клетки сами отлипали от стекла, и Стайнман мог подвергать их реакции, которая скучивает иммунные клетки, отличные от дендритных, вокруг красных кровяных телец. Затем следовал второй раунд центрифугирования, и благодаря ему красные кровяные тельца отделялись, забирая с собой прочие иммунные клетки; так оставались лишь дендритные. Замысловатость этой процедуры и то, что она требовала знания специфических нюансов, – в той же мере, в какой не сразу учишься ездить на велосипеде, лишь прочитав о том, как это делается, – вероятно, в конечном счете помогли Стайнману: дендритные клетки были целиком и полностью в его власти, без явных внешних соперников в этой области знания, по крайней мере лет на десять [119 - Nussenzweig, M. C., ‘Ralph Steinman and the discovery of dendritic cells’ (нобелевская лекция 2011 года). Онлайн-версия: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/steinman_lecture.pdf.]. Впрочем, была и другая причина, почему ученые не рвались изучать дендритные клетки: многие не считали, что это новая разновидность. Большинство ученых думало, что Стайнман выделил подвид клетки, которую уже открыл – в 1882 году – украинский зоолог Илья Мечников; за это открытие он удостоился в 1908 году Нобелевской премии [120 - Gordon, S., ‘Elie Metchnikoff: father of natural immunity’, European Journal of Immunology 38, 3257–3264 (2008).]. Темпераментный, однако повсеместно признанный творческий гений Мечников рассуждал, что «болезнь – не прерогатива человека», животные тоже болеют, а потому было бы познавательно понаблюдать, что происходит в животных при столкно-вении с угрозой [121 - Metchnikoff, I., ‘Nobel Lecture 1908’ в: Nobel Lectures in Physiology or Medicine 1901–1921 (Elsevier, 1967).]. Мечников изучил, помимо многих других биологических видов, личинки морской звезды, которые, что важно, достаточно прозрачны, чтобы рассматривать их под микроскопом вживую. В своей частной лаборатории на Сицилии он наблюдал, что происходит с личинками морской звезды, если уколоть их острой щепочкой. (По легенде, ученый протыкал их шипом розы.) Увиденное Мечниковым породило целое новое направление в знании об иммунитете: некоторые клетки личинки двинулись к ранке. Вероятно, отчасти потому, что из курса патологии он недавно узнал, что иногда внутри белых кровяных телец обнаруживаются микробы, Мечников подумал, что клетки должны двигаться к месту поражения прицельно для того, чтобы обволочь – или съесть – болезнетворных микробов, которые могут попасть в рану [122 - Vikhanski, L., Immunity: How Elie Metchnikoff Changed the Course of Modern Medicine (Chicago Review Press, 2016).]. «Меня осенило, – говорил Мечников, согласно биографии, которую его супруга опубликовала после его смерти, – что подобные клетки, возможно, служат защитой организму против внешних вторжений… Я так воодушевился, что принялся расхаживать туда и сюда по комнате и даже вышел на берег, чтобы собраться с мыслями» [123 - Metchnikoff, O., Life of Ilie Metchnikoff (пер. с фр.) (Houghton Mifflin Company, 1921).]. Не с точки зрения пострадавшего организма размышлял Мечников – он осознал, что болезнь или во всяком случае некоторые разновидности недугов есть битва двух биологических видов, битва, выражаясь его словами, между «микробом снаружи и подвижными клетками самого организма» [124 - Metchnikoff (1967).]. Он обнаружил, иначе говоря, что у некоторых клеток есть особая задача – защищать организм от болезни, и эти клетки – иммунные. 23 августа 1883 года он публично заявил, что «животные обезоруживают бактерии, поедая и переваривая их» [125 - Vikhanski.]. Позднее Мечников с помощью коллег назвал открытые им клетки фагоцитами, а их работу по перевариванию вредоносных микроорганизмов – фагоцитозом, от греческих слов, означающих «процесс поедания клетки» [126 - Там же.]. Клетки, лучше прочих способные поглощать микробов, получили название макрофагов – «больших едоков». Вообще-то, ученые сообщили об этом процессе на несколько лет раньше, но на их работу в истории иммунологии почти не обратили внимания [127 - Ambrose, C. T., ‘The Osler slide, a demonstration of phagocytosis from 1876 Reports of phagocytosis before Metchnikoff ’s 1880 paper’, Cellular Immunology 240, 1–4 (2006).]. Мечников, тем не менее, во всех подробностях развил мысль, как именно иммунные клетки способны обволакивать микробов: он сравнивал клетки разных биологических видов, из разных органов, при различных температурах и применял разнообразные окрашивающие средства – и наблюдал, что происходит с различными типами бактерий. Он изучил даже воздействие наркотиков. И смиренно признавался, что такое взаимодействие иммунных клеток с микробами обнаружил не первым. Первенство Мечникова в этом исследовании заслуженно, в основном, не потому, что он взял и открыл иммунные клетки, наблюдая личинки морской звезды, проколотые розовым шипом, а потому что он заметил отклик этих организмов и сформулировал соображение о том, что именно происходит, и затем настойчиво пытался разобраться в этом процессе досконально. Так же и со Стайнманом: он не определил дендритные клетки, когда впервые увидел их под микроскопом. Тот миг стал лишь началом пути – и ученые отнеслись к заявкам Стайнмана, мягко говоря, скептически [128 - Paul, W. E., ‘Bridging innate and adaptive immunity’, Cell 147, 1212–1215 (2011).]. Один студент Стайнмана вспоминает отношение к разговорам Стайнмана о дендритных клетках на некоем международном съезде как попросту «оскорбительное» [129 - Tirrell, M., Langreth, R., & Flinn, R., ‘Nobel laureate treating own cancer dies before award announced’, Bloomberg Business (4 октября 2011 года). Онлайн-версия: http://www.bloomberg.com/news/articles/2011–10–03/nobel-laureate-ralph-steinmandies-3-days-before-prize-announced.]. Большинство ученых решили, что клетки, которые Стайнман выделил, – макрофаги, поскольку макрофаги, как уже было известно, тоже липнут к стеклу и их больше, чем дендритных клеток. Чтобы убедить научное сообщество, Стайнману пришлось не только предъявить доказательства, но и немало полетать самолетом. Авиа- сообщение в то время сделалось дешевле, и ученые уже не могли полагаться на одни лишь публикации, чтобы их работу заметили: если нужно было предложить и обсудить свои соображения с другими, все важнее становились личные поездки на встречи. В результате семья Стайнманов частенько выбирала место отпуска с привязкой к иммунологическим конференциям [130 - Интервью Гая Рэза с Эдамом Стайнманом, сыном Ралфа, эфир на Национальном публичном радио, 3 октября 2011 года. Онлайн-версия: http://www.npr.org/2011/10/03/141019170/son-of-nobel-winnerremembers-his-father.]. Эксперименты, которые проводила группа Стайнмана в начале 1980-х, были необходимы для того, чтобы убедить научное сообщество: дендритные клетки – самостоятельная разновидность. Учащийся в лаборатории Стайнмана по имени Мишель Нуссенцвайг сравнил отклик Т-клеток в присутствии других иммунных клеток и обнаружил исключительную способность дендритных клеток инициировать ответ Т-клеток. Иными словами, работа Нуссенцвайга предоставила мощное доказательство того, что дендритные клетки и есть те самые загадочные вспомогательные [131 - Nussenzweig, M. C., & Steinman, R. M., ‘Contribution of dendritic cells to stimulation of the murine syngeneic mixed leukocyte reaction’, The Journal of Experimental Medicine 151, 1196–1212 (1980); Nussenzweig, M. C., Steinman, R. M., Gutchinov, B., & Cohn, Z. A., ‘Dendritic cells are accessory cells for the development of anti-trinitrophenyl cytotoxic T lymphocytes’, The Journal of Experimental Medicine 152, 1070–1084 (1980).]. Развивались приборы, накапливались знания, различные типы иммунных клеток изучать стало проще; были разработаны реагенты, позволяющие подкрашивать дендритные клетки и так выделять их среди прочих [132 - Nussenzweig, M. C., Steinman, R. M., Witmer, M. D., & Gutchinov, B., ‘A monoclonal antibody specific for mouse dendritic cells’, Proceedings of the National Academy of Sciences USA 79, 161–165 (1982).], и лаборатория Стайнмана смогла доказать, что дендритные клетки действительно способны стимулировать иммунный ответ по меньшей мере в сто раз лучше, чем макрофаги или клетки любых других разновидностей [133 - Van Voorhis, W. C., et al., ‘Relative efficacy of human monocytes and dendritic cells as accessory cells for T cell replication’, The Journal of Experimental Medicine 158, 174–191 (1983); Steinman, R. M., Gutchinov, B., Witmer, M. D., & Nussenzweig, M. C., ‘Dendritic cells are the principal stimulators of the pri- mary mixed leukocyte reaction in mice’, The Journal of Experimental Medicine 157, 613–627 (1983). В экспериментах, о которых сообщается в этих статьях 1983 года, Стайнман изучал различные иммунные отклики, в том числе и ответ, возникающий при смешении клеток крови разных людей. Такой отклик возможен при пересадке костного мозга, если определенные гены недостаточно хорошо подходят друг другу. Силу иммунного ответа, то есть насколько мощно организм реагирует, можно отследить несколькими способами – например, проверяя, насколько охотно иммунные клетки размножаются и как быстро растет их количество. Группа Стайнмана показала, что дендритные клетки вызывают подобный иммунный отклик по крайней мере в сто-триста раз мощнее, чем любая другая иммунная клетка.]. В 1982 году еще один студент из этой лаборатории, Уэзли ван Вурис, обнаружил дендритные клетки человека – все первые изыскания проводились на клетках мышей – и показал, что и они наделены мощной способностью вызывать иммунный ответ [134 - Van Voorhis, W. C., Hair, L. S., Steinman, R. M., & Kaplan, G., ‘Human dendritic cells. Enrichment and characterization from peripheral blood’, The Journal of Experimental Medicine 155, 1172–1187 (1982).]. Даже после того, как Стайнман и его коллеги убедили большинство ученых, что действительно открыли клетку новой разновидности, годы усилий не слишком-то продвинули Стайнмана к отчетливому ответу на его исходный вопрос: как тело решает произвести иммунный ответ с сообразной осторожностью? Стайнман обнаружил, что дендритные клетки способны инициировать иммунный отклик, но не понимал, почему, как и что именно это означало для работы иммунной системы в целом. Путь к настоящему пониманию функции дендритных клеток открылся, лишь когда Стайнман и его команда выяснили, что способность дендритных клеток запускать иммунный ответ изменчива. Важную роль в этом открытии сыграл дерматолог по имени Герольд Шулер, присоединившийся к группе в 1984 году [135 - Steinman (2004). Как и многие другие ученые, воспитанные в лаборатории у Ралфа Стайнмана, Герольд Шулер построил и свою самостоятельную карьеру в науке. Он возглавил отделение в Университетской клинике Эрлангена, Германия, и внес большой и разносторонний вклад в исследование медицинского применения дендритных клеток.]. Другие ученые в команде Стайнмана разобрались, что дендритные клетки, выделенные из кожи, куда менее способны вызывать иммунный ответ, чем дендритные клетки, выделенные из селезенки, однако никто не понимал, ни почему это так, ни какое это имеет значение для работы дендритных клеток в организме в целом. Шулер же выяснил, что, когда дендритные клетки только что извлекли из кожи, они действительно довольно слабо вызывали иммунный отклик, однако если те же клетки подержать в лабораторных условиях два-три дня, они набирали силу [136 - Schuler, G., & Steinman, R. M., ‘Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro’, The Journal of Experimental Medicine 161, 526–546 (1985).]. Это означало, что дендритные клетки существуют не в одном-единственном состоянии – у них их два, «вкл.» и «выкл.». Процесс, при котором они переходят в состояние «вкл.», Стайнман назвал созреванием, и вот так были определены два состояния дендритной клетки, названные зрелым и незрелым. Как и подсказывает их название, зрелые дендритные клетки находятся в состоянии «вкл.» и вызывают иммунный ответ. Незрелые дендритные клетки «выключены» – вызывать иммунный отклик у них получается плохо, однако стало ясно и то, что незрелые дендритные клетки вовсе не бездействуют. У них на поверхности располагается множество образ-распознающих рецепторов – тех самых, чье существование предсказал Джейнуэй, например, толл-подобные рецепторы, а также другие, наделяющие их врожденной способностью замечать и ловить бактерии, вирусные частицы и фрагменты зараженных мертвых клеток в прилегающем пространстве. Иначе говоря, незрелые дендритные клетки – хорошие фагоциты, у них получается поедать. Вот так сложилось представление о двух состояниях дендритных клеток: незрелые дендритные клетки качественно чуют и ловят инородные тела в организме, а зрелые успешно включают в действие другие иммунные клетки. И все же знание о двух состояниях дендритных клеток само по себе не проясняло, что происходит в организме; понадобилось еще одно значимое открытие, после которого все наконец стало проясняться. К концу 1980-х и в начале 1990-х дендритные клетки уже изучало внушительное международное научное сообщество, и Стайнман был его бесспорным вожаком. Целая череда тематических симпозиумов началась в 1990 году и продолжается по сей день; исследователи, занятые в этой области, встречаются раз в два года [137 - Ныне любая встреча, посвященная дендритным клеткам, привлекает около тысячи участников. Первая состоялась в Японии в 1990 году как побочная к тогдашней основной. Вторая, прошедшая в Нидерландах в 1992 году, уже была полностью посвящена дендритным клеткам. На той второй встрече было 220 участников и 15 приглашенных выступающих.]. К началу этих встреч в нескольких лабораториях был разработан инструментарий, с помощью которого можно выявлять расположение дендритных клеток и определять каждую по отдельности, зрелая она или нет. Так дендритные клетки были обнаружены в коже, легких и кишечнике, а также в селезенке и лимфоузлах – маленьких, похожих на фасолины органах на шее, подмышками, под коленями и так далее; эти органы наполнены иммунными клетками. (На шее они набухают, если человек подцепил инфекцию и заболел; их часто именуют железами, хотя вообще-то это неверно.) Важнейшее открытие в этой области исследований состоит в том, что дендритные клетки тканей кожи, легких и кишечника, – незрелые, а клетки в селезенке и лимфоузлах – наоборот. Тогда же наконец сложилось и понимание, чем заняты дендритные клетки в теле. Незрелые дендритные клетки следят почти за всеми нашими органами и тканями, но особенно – за местами в организме, открытыми для внешней среды: за кожей, желудком и легкими. Эти дендритные клетки специализируются на выявлении микробов, что удается им благодаря многочисленным образ-распознающим рецепторам на их поверхности. Наткнувшись на микроба, незрелая дендритная клетка обволакивает его и уничтожает. Проделав это, она переходит в другое состояние – зрелое. Зрелая дендритная клетка устремляется к ближайшему лимфатическому узлу или к селезенке – складам, битком забитым другими иммунными клетками. Там, в лимфоузле, другие иммунные клетки получают доступ к фрагментам микроба, которого поглотила дендритная клетка. Иммунные клетки нужной разновидности отправляются из лимфоузла к месту поражения и там разбираются с возникшей неприятностью. Все эти движения осуществляются через кровеносную и лимфатическую системы, последняя – особая разветвленная сеть тонких цилиндрических сосудов, по которым иммунные клетки добираются до лимфоузлов в жидкости под названием лимфа – она похожа на кровь, но в ней нет красных кровяных клеток. Дендритные клетки перемещаются к лимфоузлам по лимфатическим сосудам, тогда как Т-клетки, например, покидают лимфоузел и направляются к тканям тела через кровь. Отклик тела на порез или ранение, очевидно, изумителен и сложен. Сперва иммунные клетки движутся к месту поражения, и это место краснеет и отекает: таков отклик нашего врожденного иммунитета, первой линии обороны – иммунные клетки предупреждены о беде благодаря тому, что на поверхности этих клеток есть рецепторы, засекающие молекулы вирусов, бактерий, грибков или поврежденных клеток. Однако, помимо мгновенного отклика, начинается и сложная хореография иммунных клеток – возникает следующий уровень отклика, в точности соответствующий профилю микробов, проникших в тело: это ответ нашего приобретенного иммунитета. Такой вот точный и продолжительный иммунный отклик возникает, когда дендритные клетки достигают лимфоузла и показывают тамошним Т-клеткам образцы молекул микробов, которых удалось поглотить. У звездчатых очертаний дендритной клетки – у ее многочисленных отростков – есть очевидная задача: они позволяют дендритным клеткам соединяться одновременно со множеством Т-клеток. Вспомним, что у Т-клеток есть рецепторы со случайно сформированными концами, что позволяет им соединяться со всевозможными другими молекулами [138 - Т-клетки, наделенные рецептором, который легко провоцирует атаку на здоровые клетки, уничтожаются (в вилочковой железе), чтобы Т-клетки в лимфоузлах не воевали с составляющими самого тела.]. У большинства Т-клеток не найдется рецептора подходящей формы, чтобы сомкнуться с чем бы то ни было на поверхности дендритной клетки. Однако у некоторых Т-клеток найдется нужный рецептор, и смыкание с молекулой из поглощенного микроба состоится. Раз у этих Т-клеток есть правильный рецептор для распознания такого микроба, они подходят для прицельного иммунного ответа. Соприкоснувшись с дендритной клеткой, поглотившей микроба, который эта Т-клетка способна распознать, она принимается размножаться. Одна Т-клетка продолжит делиться, пока ее количество в лимфоузле не возрастет по крайней мере в сто или тысячу раз. (Этим повышением концентрации клеток объясняется ощутимое увеличение лимфоузлов у вас на шее, когда вы подцепили заразу.) Т-киллеры – слово «киллер» здесь вполне формальное научное название, а не моя попытка оживить рассказ – покидают лимфоузел и устремляются к месту неполадки, чтобы убить больные клетки (например, зараженные вирусом). Тем временем другие Т-клетки, именуемые Т-хелперами [139 - От англ. helper – помощник. – Примеч. перев.], побуждают прочие иммунные клетки к действию. Ныне нам известно, что существует несколько разных типов Т-хелперов. Те, что называются Т-хелперами типа 1, например, помогают побеждать бактерии, а Т-хелперы типа 2 поддерживают устранение червей-паразитов [140 - Паразитам обычно уделяют меньше внимания, чем, скажем, раку или ВИЧ, а они поражают более миллиарда человек и создают громадные общественные и экономические трудности и держат некоторые страны, целиком, в нищете.]. Благодаря Т-хелперам типа 1 мобилизуются макрофаги – большие едоки, и те разбираются с бактериями. Клетки типа 2 же включают реакцию типа «вымыть и выгнать»: стараясь не вдаваться в живописные подробности, скажу, что клетки кишечника выделяют слизь, а мышечные сокращения выталкивают живых червей-паразитов наружу [141 - Anthony, R. M., Rutitzky, L. I., Urban, J. F., Jr, Stadecker, M. J., & Gause, W. C., ‘Protective immune mechanisms in helminth infection’, Nature Reviews Immunology 7, 975–979 (2007).]. Не вполне понятно, как включается подходящий отклик Т-клеток – первого или второго типа (есть и другие). Это сейчас передовое знание [142 - Kapsenberg, M. L., ‘Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization’, Nature Reviews Immunology 3, 984–993 (2003).]. Есть вот такой важный процесс: дендритные клетки привлекают к действию Т-клетки определенного типа в соответствии с разновидностью сигнала созревания. Черви-паразиты, например, вызывают у дендритных клеток созревание определенного вида, не такого, каким вызывают бактерии. Это происходит, в частности, потому, что разные образ-распознающие рецепторы в обширном арсенале дендритной клетки сцепляются с разными патогенными организмами: один распознает бактерии, другой – вирусы, третий – грибки, четвертый – червей и так далее. Эти образ-распознающие рецепторы задают вариант созревания дендритной клетки – меняют репертуар белковых молекул, которые зрелая дендритная клетка показывает на своей поверхности, например, – а это, в свою очередь, вызывает тот или иной отклик Т-клетки. Короче говоря, дендритные клетки засекают неполадку и запускают иммунный ответ, подходящий для данной неполадки. Выражаясь строже, они связывают ответ нашего врожденного иммунитета, мгновенную реакцию нашего тела на микробов, с откликом иммунитета приобретенного, который длится дольше, действует точнее и привлекает к работе Т- и В-клетки. Другие клетки человеческого организма, включая микрофаги, тоже способны на такие действия, но только если организму нужно запустить иммунный ответ против микробов, с которыми оно уже сталкивалось. Дендритные клетки необходимы для запуска точного иммунного ответа, когда тот или иной микроб впервые попадает в организм [143 - Reis e Sousa, C., ‘Dendritic cells in a mature age’, Nature Reviews Immunology 6, 476–483 (2006). По сути, я описал основную модель того, как действует в теле дендритная клетка, чтобы возникал иммунный отклик, но гораздо больше подробностей и исключительных случаев рассматривается в этой статье.]. Они – наши клетки пожарной тревоги. Если бы история этим и завершалась, дендритных клеток и исследований Стайнмана хватило бы для привлечения всеобщего внимания. Однако это лишь начало. Роль дендритных клеток в организме оказалась страннее – и куда менее очевидной, – чем то, что явили нам результаты первых экспериментов. * * * «Мои ученики считают, будто почтенные писатели, усаживаясь сочинять книгу, более-менее представляют, что у них там будет происходить, поскольку сюжет они прописывают, и потому книги получаются такие ладные, жизнь у писателей такая легкая и приятная, самооценка замечательная, а доверие и способность изумляться – ну прямо как у детей. Н-да. Ничего из всего этого мне незнакомо. Все мои приятели, нащупывая сюжет и подходящую структуру, мечутся, ноют и отчаиваются» [144 - Lamott, A., Bird by Bird: Some Instructions on Writing and Life (Pantheon Books, 1994).]. Такое описание того, как романисты ищут свои сюжеты, предложенное Энн Ламотт, вполне применимо и к тому, как нащупывают свои повествования ученые. Поиск бозона Хиггса, секвенирование генома человека или отправка космического корабля к Марсу требуют громадного долгосрочного планирования и бумажной возни. Однако, чтобы разобраться, чем вновь открытые клетки заняты в живом организме, нужен совсем другой подход. Такого рода передовые исследования – не точная наука. Во всяком случае поначалу никаких внятных теорий, которые нужно было бы подтверждать или опровергать, нет, как нет и международных сообществ или многодисциплинарных исследовательских групп, которые можно было бы координировать. Прогресс происходит благодаря нескольким отдельным людям, которые держат нос по ветру. В этой точке творчество художника и ученого очень похожи. Ученые и творцы в равной мере мечутся, ноют и отчаиваются – в поисках подходящего сюжета. Стайнман открыл дендритные клетки без всякой великой теории о том, как они способны вызывать иммунный ответ: у него не было повествования, которое могло бы направлять дальнейшие эксперименты. Мячик Стайнману выдали, а что это за игра, предстояло выяснить самостоятельно. Ему и его группе нужно было разобраться, что произойдет, если дендритные клетки смешать с такими и сякими другими клетками, в различных сочетаниях: станут ли они размножаться, перемрут или же начнут выделять те или иные белковые молекулы? Значимо ли то, что их оставили на час – или на сутки? Меняют ли они форму, притягиваются друг к дружке или отталкиваются, движутся быстрее или медленнее, укрупняются или мельчают, выпускают больше или меньше отростков, включают или выключают тот или иной ген? Сперва все эксперименты подводили Стайнмана и остальных к пониманию, что дендритные клетки исключительно важны для запуска точного иммунного отклика. Но затем, когда удалось опробовать разнообразные условия и обстоятельства, некоторые эксперименты показали, что верно полностью противоположное: присутствие дендритных клеток способно остановить иммунный ответ. Не успел Стайнман решить, что разобрался в этой игре, как выяснилось, что он лишь на первом ее уровне, и никто не понимал, сколько там еще этих уровней. Сколько б ни было нам известно, всегда гораздо больше того, чего мы не знаем. В одном из экспериментов, который, казалось, противоречит предыдущим исследованиям, дендритные клетки подверглись воздействию белковых молекул, чужеродных для человека, а не целых микроорганизмов. Вроде бы дендритные клетки в таких условиях не должны вызывать иммунный отклик: их образ-распознающие рецепторы не засекут микробов, и клетка должна остаться незрелой. Дендритные клетки действительно не пробудили отклика в других иммунных клетках, но кое-что все же произошло. Другие иммунные клетки, приведенные в соприкосновение с этими дендритными, сделались неспособны позже участвовать в иммунном отклике даже в присутствии микробов. Иначе говоря, эти дендритные клетки вызвали состояние бездействия – или толерантности – у других иммунных клеток, сделали их невосприимчивыми. Когда возникала вот такая невнятица, Стайнмана питало то же, что поддерживает любого ученого: вера в то, что природа все устроила сообразно, и ответы существуют. Мы не сдаемся, мы вглядываемся пристальнее: чтобы понять, как одни и те же клетки в одних случаях инициируют ответ, а в других пресекают его, нужно разобраться, как именно устроен механизм взаимодействия дендритных клеток с другими иммунными. Вспомним, что дендритная клетка обволакивает микроба на месте заражения, а затем, в лимфоузле, показывает Т-клеткам образцы молекул, произведенных микробом. Теперь мы знаем, что этот процесс требует белков, кодируемых горсткой чрезвычайно важных генов – эта группа генов называется главным комплексом гистосовместимости (ГКГС) или, попроще, генами совместимости [145 - Формально есть классы I и II белков ГКГС. Белки класса I имеются в клетках почти всех типов, а вот белки класса II – лишь в иммунных клетках некоторых видов; их называют антигенпредставляющими. Антигенпредставляющие клетки включают в себя микрофагов и дендритные клетки, и клетки этих типов способны вызывать иммунный ответ. Дендритные клетки – самые действенные из всех антигенпредставляющих клеток.]. Белки, закодированные этими конкретными генами, торчат на поверхности дендритных клеток. Они цепляют мелкие образцы других белковых молекул изнутри дендритной клетки, в том числе и молекулы любых микробов, которые дендритной клетке удалось поглотить, и выставляют их у себя на поверхности. Т-клетки проверяют эти образцы белков, которые им предложили, и ищут среди них те, которых в теле прежде не бывало. Кроме того, что на них лежит выполнение этой важной задачи, такие белки – особенные, потому что гены, которые их кодируют, – а значит, и сами белки, – у разных людей разные. В общем и целом, у нас один и тот же набор генов – 23 000 единиц человеческого генома, – но примерно 1 % нашего генома у каждого человека свой: эти гены влияют на цвет волос, глаз, кожи и так далее. Что важно: те гены, которые сильнее всего отличаются от человека к человеку, никак не отвечают за нашу внешность – они часть нашей иммунной системы. Вариации в этих генах придают белкам, выпирающим с поверхности наших дендритных клеток и предъявляющим образцы того, что в данный момент находится у этих клеток внутри, несколько отличающиеся очертания. Это означает, что каждый из нас предъявляет особый состав белков, находящихся внутри наших дендритных клеток. Такова одна, но не единственная, причина, почему все мы справляемся с одной и той же инфекцией несколько по-разному. Стоит отметить, что, в пределах моего понимания, в целом, никому не достается худший или лучший состав этих конкретных генов. Вариант, соотносимый с откликом лучше среднего на инфекции при наличии ВИЧ, одновременно соотносится с большей подверженностью другим болезнями – аутоиммунным, например. В этой системе нет иерархии. Генетическое многообразие в пределах нашего вида необходимо для нашей способности противостоять всевозможным потенциальным инфекциям, что, на мой взгляд, мощная глубинная причина радоваться этому самому многообразию [146 - Davis, D. M., The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013).]. Нюанс, благодаря которому удалось разрешить загадку способности дендритной клетки и вызывать отклик, и предотвращать его, таков: если Т-клетка сцепляется с чем-то, чего в теле прежде никогда не было, – применительно к привычному диапазону белка гена совместимости, – одного этого недостаточно, чтобы запустить иммунный отклик. Т-клетке нужно больше доказательств, что иммунный ответ уместен. По сути, любой Т-клетке нужно два показателя возникшей неполадки. Первый – сигнал номер один, как его называют, – поступает при распознании образца белковой молекулы, которой прежде в теле не имелось. Сигнал номер два приходит от так называемых костимулирующих белков [147 - Дополнительный сигнал, направляющий поведение иммунных клеток, поступает от растворимых факторов – цитокинов, – и это явление иногда именуют сигналом номер три. О цитокинах подробнее в следующей главе.]. Костимулирующие белки содержатся внутри дендритных клеток, они перемещаются к поверхности клетки, когда образ-распознающие рецепторы дендритной клетки соединились с микробом (и дендритная клетка при этом переходит из незрелого состояния в зрелое). В результате эти белки присутствуют в заметных концентрациях на поверхности лишь тех дендритных клеток, которые соприкоснулись с микробом [148 - Костимуляция Т-клеток – сложное самостоятельное поле изучения. Подробнее с этой темой можно ознакомиться по: Chen, L., & Flies, D. B., ‘Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition’, Nature Reviews Immunology 13, 227–242 (2013).], и это оставляет действенный молекулярный след, означающий, что та или иная дендритная клетка соприкоснулась с микробом [149 - Как это часто бывает в иммунологии, у этого правила есть исключения. Те же самые костимулирующие белки способны соединяться с ингибиторными рецепторами Т-клеток и отключать их. Судя по всему, это помогает через некоторое время прекратить иммунный отклик. Иными словами, костимулирующие белки сперва содействуют включению Т-клеток, но, когда приходит время, они же занимаются отключением Т-клеток, когда иммунный ответ более не требуется.]. Иначе говоря, дендритная клетка применяет образ-распознающие рецепторы, чтобы засечь микроба или какой-либо еще признак неполадки – фрагмент зараженной мертвой клетки, например, – а затем дендритная клетка созревает (или включается) и предоставляет образцы микроба Т-клетке. Т-клетка, у которой есть рецептор подходящих очертаний, способный соединиться с тем, что представила дендритная клетка, – нечто чужое, – требует присутствия костимулирующего белка у той же самой дендритной клетки – как сигнал к тому, что это самое чужое есть часть микроба и что отклик необходим. Если Т-клетка сцепляется с тем, что представила дендритная клетка, но костимулирующих белков нет, Т-клетка понимает, что откликается на что-то не микробное. Возможно, это молекула, которой прежде в теле не было почему-либо еще: может, это пища или новые белки, произведенные во время беременности или в подростковый период. В таком случае Т-клетка не просто пресекает иммунный отклик: она переходит в другое состояние и превращается в толерантную Т-клетку. Такая Т-клетка более не способна вызывать иммунный отклик – ни сейчас, ни даже позднее. Вот так дендритные клетки способны выключать Т-клетки, которые в противном случае нападали бы на здоровые клетки и ткани. Ученые, исследующие иммунную систему, часто заявляют, что участок, на котором они трудятся, – важнейшая часть системы. Действительно, система настолько сложна и многослойна, что в равной мере правомочно утверждать, будто Т-клетки важны необычайно – или В-клетки, или макрофаги, или образ-распознающие рецепторы и так далее. Однако дендритные клетки в самом деле занимают во всем этом устройстве особое место. У них есть способность включать и выключать иммунную систему – и управлять нашим иммунитетом и его борьбой с микробами и вирусами, и не давать ему атаковать здоровые клетки и ткани. Открытие механизма действия дендритных клеток – начинание Стайнмана, а позднее эту работу продолжили тысячи других ученых – в конце концов ответило на исходный вопрос этого ученого, как тело запускает иммунный отклик вдумчиво: ей для этого нужен не один сигнал. * * * Стайнмана неизменно поддерживала вера, что его исследование можно будет применить при разработке новых лечебных препаратов [150 - Ралф Стайнман вспоминает о том, что вдохновляло его на изучение дендритных клеток, в интервью для журнала Immunological Reviews, записанном в марте 2010 года. Онлайн-версия: https://www.youtube.com/watch?v=BAn8wEpURtE.]. Поскольку дендритные клетки совершенно необходимы, чтобы возник иммунный отклик, когда микроб впервые обнаружен в теле, они, по сути, – природный адъювант, вырабатываемый самим телом. Мы все еще не знаем точно, как внешние вещества, подобно солям алюминия, выполняют задачи адъюванта, но, похоже, они воздействуют на дендритные клетки и тем самым вынуждают их переходить из незрелого состояния в зрелое, словно в присутствии настоящего микроба [151 - Kool, M., et al., ‘Cutting edge: alum adjuvant stimulates inflammatory dendritic cells through activation of the NALP3 inflammasome’, The Journal of Immunology 181, 3755–3759 (2008).]. Само собой, полагал Стайнман, мы, следовательно, сможем применять дендритные клетки при создании вакцин нового поколения – против ВИЧ, туберкулеза или рака. Японская исследовательница Кайо Инаба в 1990 году провела в лаборатории эксперимент, показавший, что вакцина на основе дендритных клеток могла бы оказаться действенной. В то время эта область изучения была, несомненно, в мужских руках: по словам Инабы, «женщины в иммунологии не работают», и ее это пугало [152 - Интервью с Кайо Инабой после присуждения ей премии Л’Ореаль-ЮНЕСКО в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Онлайн-версия: https://youtube.com/watch?v=pd2tSDy8A3s.]. (На самом деле в иммунологии в то время все же работало несколько женщин, но, да, немного.) Эксперимент, который она провела, ныне широко признан революционным [153 - Еще в Японии, до сотрудничества со Стайнманом, она изучала дендритные клетки и независимо от Стайнмана открыла их способность подталкивать иммунный ответ.]. Сперва она выделила дендритные клетки мыши. Затем обработала эти клетки в лабораторной чашке вытяжками из клеток опухоли или белками, которых в организме мыши нет. Обработанные таким образом дендритные клетки затем вводили животным. Мыши, которым ввели такие дендритные клетки, далее производили иммунный отклик против тех же молекул, с которыми соприкоснулись дендритные клетки [154 - Inaba, K., Metlay, J. P., Crowley, M. T., & Steinman, R. M., ‘Dendritic cells pulsed with protein antigens in vitro can prime antigen-specific, MHC-restricted T cells in situ’, The Journal of Experimental Medicine 172, 631–640 (1990).]. Иначе говоря, Инаба установила, что дендритные клетки можно включить вне исходного организма, а затем ввести их обратно, и они подготовят ответ иммунной системы. Так обнаружился новый способ подталкивать иммунный отклик и, потенциально, – вакцина нового типа. В 1992 году Инаба вернулась в Японию, где совершила еще один прорыв: стала первой женщиной-доцентом на факультете естественных наук в Киотском университете, а ко времени публикации этой книги заняла пост вице-президента этого университета и деятельно включилась в укрепление гендерного равноправия [155 - В 2013 году в Японии каждый седьмой исследователь был женщиной – в Великобритании при этом каждый третий, как сообщается в статье ‘Strengthening Japan’s Research Capacity’, опубликованной Центром поддержки гендерного равноправия при Киотском университете, онлайн-версия: http://www.cwr.kyoto-u.ac.jp/english/introduction.php. Исходный источник этих данных цитируется в приводимом материале (но есть лишь на японском): http://www.stat.go.jp/data/kagaku/kekka/topics/topics80.htm. Эта же тема обсуждается в газете «Джапен Таймз»: http://www.japantimes.co.jp/news/2014/04/15/national/japansscientists-just-14-female/#.VZ5fmcvbJaQ.]. Цель вакцины на основе дендритных клеток, следовательно, состоит в том, чтобы применять эти клетки для активации защит организма против, скажем, вирусов, подобных ВИЧ, туберкулезных бактерий или раковых клеток. Эксперименты Инабы доказали, что этот подход применим к мышам. Но, как частенько острят иммунологи, везет же мышам. Проверка этой процедуры на людях многократно сложнее. В случае с раковым пациентом, например, дендритные клетки нужно выделить или добыть из пробы крови, а затем обработать в лабораторной посуде белковыми молекулами, взятыми из раковых клеток пациента. В ту же посуду потребуется добавить адъювант (компоненты бактерий, допустим), чтобы дендритные клетки созрели и были готовы активировать другие иммунные клетки. Зрелые дендритные клетки – вобравшие в себя молекулы раковых клеток пациента – нужно ввести пациенту же. Если все пойдет как надо, дендритные клетки отправятся в лимфоузел и покажут Т-клеткам образцы молекул из раковых клеток самого пациента. Вот так подходящие Т-клетки – способные засекать рак – включатся, и начнется иммунный отклик на рак [156 - Palucka, K., & Banchereau, J., ‘Cancer immunotherapy via dendritic cells’, Nature Reviews Cancer 12, 265–277 (2012).]. Замысел медицинской процедуры такой сложности обычно проверяется пошагово, много лет, если не десятилетий. Исследования клеток в лабораторной посуде ведут к изучению на животных, затем к более обширной работе, возможно, на других животных, а затем – к небольшим проверкам на безопасность с участием людей – так отшлифовывается протокол лечения, поэтапно, – и лишь потом все это допускается к клиническим испытаниям. В марте 2007 года у Стайнмана внезапно не осталось на это времени. Рак на серьезной стадии – скопление клеток размером с плод киви – обнаружился у него в поджелудочной железе. Ученому сообщили, что жить ему осталось несколько месяцев. Выкладывая новость детям, он сказал: «Не надо это гуглить» [157 - Engber, D., ‘Is the cure for cancer inside you?’, New York Times Magazine, 21 декабря 2012 года.]. Все мы этого опасаемся, однако и размышляем над этим время от времени: что предпримем, если окажется, что жить нам осталось недолго? Некоторые бросят работу и отправятся в широкий мир – посмотреть на то, что всегда хотели увидеть, но пока не получалось. Однако Стайнман оказался не из тех, кто меняет свои планы. Он не оставил свою научную миссию, хотя кое-что поменялось: теперь он мог экспериментировать на себе. Взявшись применять дендритные клетки для излечения собственного рака, Стайнман надеялся, что работа всей его жизни ее же и спасет. За это новое начинание он взялся не в одиночку. Друзья и коллеги со всего мира вместе взялись придумывать, как именно можно устранить опухоль у Стайнмана. Ожидались масштабные испытания на одном человеке – непомерное усилие спасти жизнь, и усилие это питали любовь и почтение к Стайнману и его достижениям. В ход пошли все накопленные идеи. Стайнман не готов был подвергать себя закулисным тайным экспериментам и накачивать себя бурлящими снадобьями. Все продолжало происходить по правилам, а они означали громадную бумажную волокиту – для всех участников. Однако в попытке спасти Стайнману жизнь были заново рассмотрены все потенциальные опасности и риски. Обычно, к примеру, во всех лабораториях, где работают с человеческой кровью, исследователям строго-настрого не велят применять собственную кровь [158 - Неувязка заключается в том, что, если к вам в организм случайно попадает ваша же кровь, которую так или иначе обработали, могут возникнуть неприятности, тогда как чужие кровяные клетки обычно попросту уничтожаются на основании генетических различий – как и при трансплантации.]. Ради Стайнмана в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) были поданы на утверждение особые протоколы гуманного применения в данной конкретной ситуации. Чиновники оказались отзывчивыми, и утверждения, какие обычно длятся месяцами, удавалось протолкнуть за несколько дней [159 - Steenhuysen, J., & Nichols, M., ‘Insight: Nobel winner’s last big experiment: Himself ’, Reuters, 6 октября 2011 года.]. Первый аспирант Стайнмана Мишель Нуссенцвайг в ту пору уже был профессором Рокфеллеровского университета, Нью-Йорк. Он взял у Стайнмана пробу опухоли, удаленной хирургически, и вырастил ее в мышах – для дальнейшего исследования. Тем временем Айра Меллмен, вице-президент отдела онкологических исследований в компании «Дженетек», работавший со Стайнманом после защиты диссертации, поручил своей группе вырастить клетки из опухоли Стайнмана, а затем испытал на них несколько лекарств, к которым имел доступ, но их пока не опробовали в клинических условиях [160 - Engber.]. Еще один друг Стайнмана, в Торонто, анализировал особые генные мутации, происходившие в опухоли. В Тюбингене, Германия, другие коллеги выделяли из опухоли белковые молекулы – для применения в экспериментальных вакцинах [161 - Gravitz, L., ‘A fight for life that united a field’, Nature 478, 163–164 (2011).]. Одна исследовательница из той группы знала Стайнмана еще с тех пор, когда проходила летнюю вузовскую практику у него в лаборатории [162 - Steenhuysen & Nichols.]. Меллмен вспоминает, как встретился со Стайнманом у него в кабинете – выяснить, что имеет смысл пробовать, а что нет: «Состоялась совершенно непринужденная научная беседа – с той лишь поправкой, что обсуждали мы его опухоль» [163 - Gravitz.]. В общей сложности Стайнман попробовал восемь различных экспериментальных методов лечения, включая и три вакцины на основе дендритных клеток. Для двух таких вакцин были выделены дендритные клетки из тела самого Стайнмана, и их модифицировали – по-разному, – чтобы в них оказались молекулы из опухоли. Для одной вакцины дендритные клетки Стайнмана накачали ДНК из раковых клеток его опухоли. В каждом случае дендритные клетки вводили Стайнману в кровь – много раз за несколько месяцев – в надежде, что те смогут подтолкнуть иммунный отклик на рак. Третья вакцина была другого действия. Для нее раковые клетки из тела Стайнмана выделили и генетически модифицировали, чтобы те производили белковую молекулу (с неуклюжим названием гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), которая побуждает к действию дендритные и другие иммунные клетки. Затем генетически модифицированные клетки опухоли подвергали облучению в больших дозах, что предотвращало их размножение, какое происходит при активном раке. Следом раковые клетки вводили обратно в кровь Стайнману. В этом случае соображения были такие же: облученные клетки опухоли привлекут внимание дендритных клеток в организме Стайнмана, те обволокут их и покажут Т-клеткам в лимфоузле, чтобы иммунная система поняла, что? ей устранять. Стайнман применил и более традиционные подходы, которые проходили в то время клинические испытания, – обычно в сочетании с вакцинами на основе дендритных клеток. Нашлось одно комбинированное лечение, показавшееся Стайнману особенно многообещающим, но его так и не опробовали – не получили разрешения от FDA. Вопреки этому препятствию Стайнман сохранял оптимизм – верил, что излечится [164 - Steenhuysen & Nichols.]. До самого последнего дня вне больницы он был полностью поглощен исследованиями, пытался разобраться, как же можно применять дендритные клетки в борьбе с раком. Лишь отчасти в шутку он желал опубликовать статью в «Нью-Ингленд Джорнел оф Медисин»: «Моя опухоль и как я ее устранил» [165 - Engber.]. Однако 25 сентября 2011 года, отужинав накануне с женой, тремя детьми и тремя внуками, он отправился в больницу – в последний раз. Никак не узнать, продлили ли все те эксперименты ему жизнь: единичный случай не имеет статистического значения. Но Стайнман несгибаемо верил, что примененные методы сработали. Исходный диагноз предсказывал ему остаток жизни длиной от нескольких недель до нескольких месяцев, вероятность прожить год – меньше 5 % [166 - Steenhuysen & Nichols.]. В итоге он прожил четыре с половиной года, до 30 сентября, и умер в шестьдесят восемь лет. Скорее всего, рак у Стайнмана был уже в той стадии, что даже если экспериментальное лечение и поддержало его иммунную систему, раковые клетки, видимо, нашли способ избегать атаки. «То был лабораторный эксперимент, он некоторое время действовал, как нам кажется, но вернуться и повторить его мы не можем, а потому никогда не узнаем наверняка», – говорил Меллмен [167 - Engber.]. Через три дня после смерти Стайнмана его жена Клодия встала до рассвета попить воды и увидела, что «блэкберри» покойного супруга мигает в вазе рядом с его ключами. Телефон не трогали несколько дней, но Клодия увидела сообщение с временной отметкой 5:23 утра: «Дорогой доктор Стайнман, у меня для вас хорошая новость…» Клодия позвала дочь, та еще спала: «Папа получил Нобеля!» [168 - Там же.] Размышляя о том событии, Клодия вспоминает, что мужа «не было рядом, чтобы разделить это счастье… [вышло] горько и радостно» [169 - Steinman (2011).]. Когда объявили присуждение премии, вряд ли кто-то знал, что Стайнмана больше нет. Один знакомый – наверняка не единственный – попал в неловкое положение, отправив поздравительное письмо [170 - Интервью с Эндрю Макдоналдом, 24 августа 2015 года.]. Разумеется, знай Нобелевский комитет о кончине Стайнмана, премию ему присудить не смогли бы. Сложилось так, что эта новость добралась до комитета через час после объявления лауреатов. Нобелевский комитет назначил собрание – обсудить сложившуюся ситуацию. Если бы решили, что премию Стайнману давать нельзя, его доля денег – почти полмиллиона фунтов – скорее всего досталась бы Бётлеру и Офману, разделившим с ним премию. В конце концов постановили, что в этих исключительных обстоятельствах отменять ничего не следует. В тот же год, когда Джейнуэю отказали в премии на основании того, что ученого уже не было в живых, Стайнман ее получил – вопреки своей смерти. Стайнман остается единственным человеком в истории, получившим Нобелевскую премию и не узнавшим об этом. Он мог бы – и большинство ученых согласно, что так и должно было случиться, – получить премию раньше. Вглядываясь в кроличью нору, Стайнман открыл страну чудес иммунитета, мир, полный причудливых персонажей со странными силуэтами, взаимодействующих по сложным правилам, согласно которым клетки многочисленных разновидностей делятся данными и координируют свою деятельность, сражаясь с болезнью. По словам Меллмена: «Он – тот, кто единолично породил целое поле исследования и занимался им и после того, как мы, все остальные, сдались, чтобы не портить себе карьеру» [171 - Tirrell, et al.]. К концу жизни Стайнмана чтило огромное сообщество ученых, исследующих дендритные клетки. Дерево познается по плодам его: имя Стайнмана теперь уже навеки связано с дендритной клеткой. Но, как и все ученые, он умер, а некоторые его устремления так и не достигли цели. Он всегда желал, чтобы его исследования оказались полезными в медицине. В этом успех он обрел лишь отчасти. Одна вакцина на основе дендритных клеток увеличивает вероятность выживания у пациентов с раком простаты – примерно на четыре месяца, и FDA утвердило ее для использования в США [172 - Palucka & Banchereau.]. Однако вакцины на основе дендритных клеток в лечении рака пока еще не применяются широко. Клинические испытания других подобных вакцин идут непрерывно, и этот тип лечения в будущем может получить большее распространение, однако трудностей пока хватает. Одна из причин, почему такие вакцины не имеют большей действенности, заключается в том, что у опухолей появились способы противодействовать иммунной системе. Некоторые опухоли, например, выделяют собственные белковые молекулы, мешающие дендритным клеткам поднимать костимулирующие белки к своей поверхности. Пораженные таким путем дендритные клетки не только бесполезны – они деятельно отключают иммунную защиту тела, превращая Т-клетки в толерантные по отношению к раку, что потенциально ухудшает положение пациента. Вторая неувязка: дендритные клетки активируются вне тела, их оснащают всем необходимым для включения иммунного отклика, но, когда их вводят в тело, они зачастую теряют способность перемещаться внутри организма. Дендритные клетки, введенные обратно в тело пациента, лишь иногда добираются до лимфоузла, где им нужно столкнуться с Т-клетками и включить иммунный ответ [173 - Интервью с Кристианом Мюнцем, 28 августа 2015 года.]. Третья незадача с вакцинами на основе дендритных клеток состоит в том, что, как показывают недавние открытия, существует много разных типов дендритных клеток. В коже они, например, отличаются от тех, что находятся в кишечнике, а те, в свою очередь, не похожи на кровяные, и даже в пределах одного места в теле дендритные клетки отличаются друг от друга. До некоторой степени это придает иммунной системе сходство с экосистемой: клетки в разных местах обитания имеют много родственных черт, однако и отличаются друг от друга и способны приспосабливаться при перемещении. Передовой край исследований – попытки понять это многообразие дендритных клеток. Более того, вероятно, мы не завершили и исходный эксперимент Стайнмана: не выяснили, какова же она, самая успешная клетка – вспомогательная – в деле включения иммунного отклика. Возможно, в смысле вакцины существует подтип дендритной клетки, способный включать иммунные отклики особенно мощно [174 - Там же.]. В пределах жизни самого Стайнмана его дар человечеству – не новые лекарства, а новое осознание человеческого тела. Не одно столетие мы знали, что кровь циркулирует в организме, распределяя кислород и питательные вещества. Стайнман и тысячи ученых по всему миру, так или иначе исследовавших дендритные клетки вместе с ним, явили нам особенности другой большой жизни в человеческом теле: различные типы иммунных клеток снуют между нашими органами и тканями, в лимфоузлы и прочь из них, и так предоставляют нам постоянную и совершенно необходимую защиту. Оставив за скобками вакцины на основе дендритных клеток, можно сказать, что широкий взгляд Стайнмана на новые лекарства, способные задействовать мощь иммунной системы, все еще в моде. Однако прежде, чем этот взгляд укоренился, необходимо разобраться с целым отдельным слоем взаимодействий внутри иммунной системы. 3. Укрощение и власть Летом 1956 года двое ученых встретились в Милл-Хилле на окраине Лондона, в Национальном институте медицинских исследований – семиэтажном здании, где в 1933 году [175 - Bresalier, M., ‘80 years ago today: MRC researchers discover viral cause of flu’, Guardian, 8 июля 2013 года.] открыли вирус гриппа и которое позднее, в 2005-м, задействовали в фильме «Бэтмен: Начало» как вымышленную психиатрическую лечебницу Аркэм. Тридцатиоднолетний Жан Линденманн – швейцарец, относительный новичок в науке. Британский ученый Алик Айзекс – на три года старше, он уже заработал международную репутацию за эксперименты с вирусами; три года он провел в Австралии, работая под началом у нобелевского лауреата Макфарлейна Бёрнета [176 - О Макфарлейне Бёрнете и его жизни я подробно рассказываю во второй главе книги The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013).]. Линденманн поначалу изучал физику в Университете Цюриха, но переключился на медицину – после того, как применение атомной бомбы изменило его взгляды на то, что следует делать со своей жизнью [177 - Watts, G., ‘Jean Lindenmann’, Lancet 385, 850 (2015).]. Еще подростком он страдал от туберкулеза и много лет жил отдельно от родителей. Вероятно, поэтому Линденманн был тихим и застенчивым. Айзекс, напротив, любил насвистывать арии, чтобы его коллеги определяли, из какой они оперы [178 - Там же.]. Научное обсуждение частенько складывается удачно, когда один ее участник пытлив и склонен порассуждать, а второй более сдержан и способен преобразовывать воодушевление в конкретные разработки экспериментов. В нашем случае сотрудничество этих двоих людей с очень разными личными историями и темпераментами привело к одному из величайших прорывов в науке ХХ века [179 - Исток любого научного пути может быть определен по-разному: много чего началось с Аристотеля или с Дарвина, скажем. Намеки на существование цитокинов возникали и в экспериментах, проведенных до Линденманна и Айзекса, однако благодаря глубине их работы и ясности мыслей их обычно считают первооткрывателями первого цитокина.]. До встречи с Линденманном Айзекс много лет пытался решить давно возникшую загадку, связанную с вирусами [180 - Andrewes, C. H., ‘Alick Isaacs. 1921–1967’, Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 13, 205–221 (1967).]. По меньшей мере в XIX веке было замечено, что вероятность одновременного заражения сразу двумя вирусами довольно мала. Дед Чарлза Дарвина Эразм Дарвин говорил, что никогда не попадался ему пациент с корью, у которого была бы и оспа [181 - Edelhart, M., Interferon: The New Hope for Cancer (Orbis, 1982).]. Эту загадку – почему присутствие одного вируса вроде бы пресекает развитие другого – систематически не изучали вплоть до 1937 года, когда было установлено, что обезьяны, зараженные вирусом одного типа, лихорадкой Рифт-Валли, оказывались защищены от заражения другим вирусом – желтой лихорадки [182 - Findlay, G. M., & MacCallum, F. O., ‘An interference phenomenon in relation to yellow fever and other viruses’, Journal of Pathology and Bacteriology 44, 405–424 (1937).]. Даже если к клеткам, выращенным в лабораторных условиях, добавить два разных вируса, часто качественно растет лишь один. Сколь бы таинственно это ни было, в то время, когда познакомились Айзекс и Линденманн, как о насущном о нем думал мало кто. Горячей темой, особенно в Милл-Хилле, считалось изучение того, как возникают эпидемии гриппа. Исследовательская группа Айзекса сосредоточилась как раз на этом – работу над личным проектом самого Айзекса пришлось ужать и освободить ресурсы для этой главной темы, – и так обнаружили, например, что грипп, бушевавший в Великобритании в 1951 году, был вызван двумя разновидностями вируса. Это и другие исследования в Милл-Хилле оказались революционными: благодаря им развилось наше современное применение компьютеров для предсказания развития и мирового распространения гриппа, а это важнейшее знание, на основе которого Всемирная организация здравоохранения подбирает штаммы для ежегодной вакцинации против гриппа. Понимание того, как распространяются эпидемии, было и остается очевидно важным. Куда менее очевидно, заслуживает ли всемирных усилий исследование, почему один вирус препятствует росту другого. Однако выбор того, что именно необычайно важно и потому заслуживает досконального изучения, – а это может означать годы работы, – величайший в жизни любого ученого. Некоторым подсказывает чутье, но многие анализируют возможные причины полученных данных и задаются вопросом, окажутся ли эти причины прорывом в науке, если подтвердятся. Скажем, у вашего компьютера возник сбой – станет ли понимание, почему это произошло, крупным открытием? Вероятно, нет, а потому лучше просто выключить и включить компьютер и не тратить время на беспокойство, что же с ним на самом деле стряслось. Познакомившись, Айзекс с Линденманном вскоре уже увлеклись обсуждением, почему вирус одного вида препятствует росту другого: Линденманн наткнулся на это явление в своих неопубликованных экспериментах, которые проводил в Цюрихе. Когда Линденманн, выхлопотав себе швейцарскую стипендию на год, прибыл в Лондон, Айзекс уже разобрался, сколько нужно одного вируса, чтобы остановить другой, и показал, что один вирус способен подавить рост всевозможных других, однако суть загадки – как один вирус подавляет второй – осталась нераскрытой. Ученые порассуждали о возможных причинах. С одной стороны, белковые молекулы, от которых, как было известно, зависит проникновение вируса в клетку, расходовались подчистую или устранялись, когда вирус проникал в клетку, а значит, второму вирусу хода в эту же клетку нет. С другой стороны, молекула, нужная вирусу для размножения, тоже могла израсходоваться, а значит, второй вирус проникнуть в клетку, допустим, мог, но размножаться у него бы не получилось. Айзекс и Линденманн осознали, что, если окажется верным, любой из этих двух ответов может стать крупным открытием: удастся выяснить, не только как вирусы действуют, но и в чем их уязвимость. Обоим ученым казалось, что эта задача заслуживает больше внимания, чем получает. И вот так, поговорив на эту тему за чаем, они взялись за эксперименты – 4 сентября 1956 года. Их открытия навсегда изменили и медицину, и сами их жизни. Ныне прославленные эксперименты Айзекса и Линденманна состояли в заражении фрагментов клеточной мембраны, взятой из скорлупы оплодотворенных куриных яиц вирусом гриппа. Однако заражение проводили не напрямую вирусом, а смесью вируса с красными кровяными тельцами [183 - Если подробнее, то они применяли вирус, который можно обезвредить нагреванием, чтобы он не мог размножаться самостоятельно. И они использовали призраки красных кровяных телец, то есть красные кровяные клетки, у которых изъят гемоглобин, чтобы их было отчетливее видно на снимках с электронного микроскопа.]. Линденманн и Айзекс знали, что вирус прицепится к красным кровяным тельцам, которые примерно в 10 000 раз крупнее, однако рассудили, что это не помешает вирусу заразить клетки мембраны куриного яйца своим генетическим материалом (вирус гриппа размножается, вбрасывая свой генетический материал в клетки). Однако, как только вирус исторгал свой генетический материал, внешняя оболочка вируса не отлипала от красных кровяных клеток. Их можно было смыть с мембраны, а вместе с ними – и оболочки вирусов. Красные кровяные тельца с вирусными оболочками, приставшими к ним, далее можно исследовать и выяснить, способны ли они предотвращать заражение вирусом, если ввести их в клеточные мембраны другого яйца. Если способны, рассуждали ученые, значит, внешняя оболочка и есть то самое, что пресекает второе заражение – в отличие от генетического материала вируса. Эксперимент занимал целые часы – мембраны и красные кровяные тельца оставляли во вращавшихся пробирках, – а пока ученые ждали, Айзекс любил порассуждать о своих замыслах следующих экспериментов или же о политике. Выяснилось, что красные кровяные тельца, покрытые вирусом и смытые с клеток куриной мембраны, действительно все еще способны не допустить заражения вторым вирусом. Это вроде бы соответствовало соображению, что внешняя оболочка вируса – важный фактор предотвращения другой вирусной инфекции. Но такое толкование полностью полагалось на допущение, что внешняя оболочка вируса не отлипает от красных кровяных телец. Чтобы удостовериться в этом, ученые глянули на клетки, задействованные в эксперименте, через электронный микроскоп (того же типа, какой применил Стайнман, когда пристально рассматривал дендритные клетки). Изображения были смазанные, и Айзекс с Линденманном не смогли разобрать, остались оболочки вируса на красных кровяных клетках или же нет. Хуже того, снимки с электронного микроскопа показали, что сколько-то вирусных организмов отцепилось от красных кровяных телец – возможно, пока клетки и вирус болтались в пробирках. Это обеспокоило ученых. Казалось возможным, что полностью нетронутый вирус мог отлипнуть от красной кровяной клетки, и как раз это не позволило случиться второму заражению. Если так, значит, их эксперимент вообще ничего нового не выявил. Разбираясь с этой невнятицей в новом эксперименте, ученые наткнулись на золотую жилу – вообще-то, на жилу куда ценнее, чем золото. Чтобы проверить, действительно ли в экспериментальной смеси есть свободные целые вирусы, Айзекс и Линденманн тщательно слили жидкость из пробирок и отделили ее не только от мембран клеток куриного яйца, но и от покрытых вирусом красных кровяных телец. Затем они добавили оставшуюся жидкость к свежим клеткам мембраны куриного яйца и обнаружили, что есть и в самих этих клетках нечто, способное предотвращать заражение клеток. Но когда ученые проверили состав жидкости, они выявили, что в ней содержится очень мало – или совсем нисколько – отлипших вирусов, а значит, что никакого объяснения происходящему у них нет. Они решили повторить эксперименты, не усложняя их добавлением красных кровяных телец. Обнаружилось, что жидкость, взятая из пробирки, содержащей вирус и клетки мембраны, тоже способна не позволить вирусу заразить свежие клетки. Нечто в самой жидкости – просто жидкости – препятствовало вирусной инфекции. Вот это наблюдение подтолкнуло их на верный путь к важному открытию, однако в то время им это совсем не показалось «эврикой» – они попросту не могли взять в толк, что тут к чему. Растерялись. Айзекс предположил: нечто, способное вмешиваться в жизнь вирусов, возможно, производится в жидкости, но оба ученых понимали и то, что, вероятно, происходит нечто не столь уж поразительное. Если у жидкости повысилась кислотность, например, могло это воспрепятствовать вирусам? Или, может, один вирус израсходовал все питательные вещества, и второе заражение не состоялось поэтому? В рассуждениях, что делать дальше, Линденманн придумал назвать неведомого вмешивавшегося агента интерфероном [184 - От англ. interfere – вмешиваться. – Примеч. перев.] – чтобы получилось похоже на фундаментальную частицу во Вселенной, на манер электрона, нейтрона или бозона. Он счел, что биологам самое время начать исследование фундаментальной частицы – вон их сколько у физиков. 6 ноября 1956 года, всего через два с небольшим месяца после начала их совместной работы, Айзекс назвал новый раздел в своем лабораторном журнале «В поисках интерферона» [185 - Pieters, T., Interferon: The Science and Selling of a Miracle Drug (Routledge, 2005).]. Началась упорная работа. Уже не имело значения, что Айзекс располагал бо?льшим, чем у Линденманна, опытом в науке: в неведомых водах кто угодно – «чайник». Как сыщики, прибывшие на место преступления, они не очень понимали, что именно ищут, и выискивали в той жидкости какие угодно свойства и улики. Обнаружили, что нагрев устраняет антивирусное свойство, а хранение в холодильнике не влияет никак. Эти результаты намекали, что pH [186 - Показатель кислотности среды. – Примеч. перев.] среды не имеет значения – нагрев на него не влияет, – однако некий чувствительный к температуре показатель тут явно замешан. Попробовали центрифугировать – никаких перемен не заметили, а значит, и вероятности того, что происходит вмешательство в жизнь вирусов со стороны какой-нибудь крупной частицы, нет (все крупное осело бы на дне пробирки). Проверили и способность жидкости предотвращать заражение разными вирусами – и такую способность нашли. Постепенно они отмели неинтересные и частные объяснения и укрепились в уверенности, что тут дело в чем-то, пока не определенном, и оно наделено силой предотвращать вирусное заражение – и действует; иными словами, интерферон в этой жидкости явно был. Конец ознакомительного фрагмента. Текст предоставлен ООО «ЛитРес». Прочитайте эту книгу целиком, купив полную легальную версию (https://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=38975003&lfrom=196351992) на ЛитРес. Безопасно оплатить книгу можно банковской картой Visa, MasterCard, Maestro, со счета мобильного телефона, с платежного терминала, в салоне МТС или Связной, через PayPal, WebMoney, Яндекс.Деньги, QIWI Кошелек, бонусными картами или другим удобным Вам способом. notes Примечания 1 Пер. И. Митрофановой. – Примеч. перев. Везде далее примечания автора, кроме оговоренных особо. 2 Это интервью из программы Би-би-си под названием «Радость выяснения, что к чему» (The Pleasure of Finding Things Out), часть сериала «Горизонт» (Horizon), онлайн-архив: http://www.bbc.co.uk/iplayer/episode/p018dvyg/horizon-19811982–9-the-pleasure-of-finding-things-out. Письменный вариант этого интервью: Jeffrey Robbins (ed.), The Pleasure of Finding Things Out: The Best Short Works of Richard P. Feynman (Penguin, 2001), но в такой версии теряется завораживающая ораторская манера Фейнмана. История Ричарда Фейнмана замечательно запечатлена в: James Gleick, Genius: Richard Feynman and Modern Physics (Abacus, 1992). 3 Irwin, M. R., ‘Why sleep is important for health: а psychoneuroimmunology perspective’, Annual Review of Psychology 66, 143–72 (2015). 4 Dorshkind, K., Montecino-Rodriguez, E., & Signer, R. A., ‘The ageing immune system: is it ever too old to become young again?’, Nature Reviews Immunology 9, 57–62 (2009). 5 Bilalic?, M., McLeod, P., & Gobet, F., ‘Inflexibility of experts – reality or myth? Quantifying the Einstellung effect in chess masters’, Cognitive Psychology 56, 73–102 (2008). 6 Существует множество экспериментов, подтверждающих эффект Лачкинса (эффект Einstellung), и сам этот эффект – серьезное поле исследования. Прекрасное введение в тему: Bilalic?, M., & McLeod, P., ‘Why good thoughts block better ones’. Scientific American, 310, 74–9, March 2014. 7 Matzinger, P., ‘Charles Janeway, Jr, Obituary’, Journal of Clinical Investigation 112, 2 (2003). 8 Gayed, P. M., ‘Toward a modern synthesis of immunity: Charles A. Janeway Jr. and the immunologist’s dirty little secret’, Yale Journal of Biology and Medicine 84, 131–8 (2011). 9 Janeway, C. A., Jr, ‘A trip through my life with an immunological theme’, Annual Review of Immunology 20, 1–28 (2002). 10 Там же. 11 State of the world’s vaccines and immunization (third edition, World Health Organization Press, 2009). 12 Прививку от оспы часто именуют вариоляцией. Вариоляцию можно определить как применение небольшой дозы инфекции в контролируемых условиях, тогда как вакцинация – это применение мертвых или ослабленных микробов. Между понятиями «прививка» и «иммунизация» тоже имеется тонкая разница. Впрочем, из-за многообразия современных вакцин и их применения точные определения, на мой взгляд, довольно затруднительны, и поэтому я пользуюсь этими понятиями как взаимозаменяемыми. 13 Rhodes, J., The End of Plagues: The Global Battle against Infectious Disease (Palgrave Macmillan, 2013); De Gregorio, E., & Rappuoli, R., ‘From empiricism to rational design: a personal perspective of the evolution of vaccine development’, Nature Reviews Immunology 14, 505–514 (2014). 14 Silverstein, A. M., A History of Immunology (второе издание, Academic Press, 2009). 15 Очень краткая история Королевского общества: http://royalsociety.org/about-us/history/ 16 Mead, R., A Discourse on the Small Pox and Measles (John Brindley, 1748). Это книга Ричарда Мида, выдающегося лондонского врача, сделавшего прививки заключенным в 1721 го- ду. Рассказ об этом королевском эксперименте изложен в главе 5 «О прививке оспы». 17 Прежде чем привить собственных детей, принцесса Уэльская сначала заплатила за прививки пятерым детям- сиротам. Проба на заключенных подразумевала только взрослых, а принцесса считала важным проверить безопасность этой процедуры на детях, прежде чем рисковать своими. 18 Следует помнить, что «звезды» влияют на общественное мнение независимо от распространенных консервативных взглядов, скажем, почтенных научных сообществ. Пример – история Дженни Маккарти, бывшей модели журнала «Плейбой» и подруги актера Джима Керри: она заявила, что у ее сына Эвана в результате вакцинации развился аутизм. В 2007–2009 годах ее мнение стало достоянием обширной аудитории – в частности, благодаря ее участию в телепрограмме Опры Уинфри. Личная история Маккарти трогательна: «Моя наука – Эван. Он дома. Вот моя наука». Маккарти написала несколько книг, в том числе Louder than Words: A Mother’s Journey in Healing Autism (Plume, 2008). О ее судьбе рассказывает и Марк Э. Ларджент: Mark A. Largent, Vaccine: The Debate in Modern America (Johns Hopkins University Press, 2012), 138–148. 19 Silverstein. 20 Jenner, E., An Inquiry Into the Causes and Effects of the Variolae Vaccinae: A disease discovered in some of the Western Counties of England, particularly Gloucestershire, and known by the name of the cow pox (1798). Этот знаковый текст был многократно переиздан, полностью с ним можно познакомиться в Интернете, в частности – вот здесь: http://www.bartleby.com/38/4/1.html. 21 Понятие «вакцина» предложил хирург Ричард Даннинг. Применение этого слова в обстоятельствах, не связанных с использованием проб коровьей оспы для защиты от оспы человека, приписывают Луи Пастеру (1822–1895). 22 Устранение оспы в мировом масштабе – важное событие. «Вероятно, сильнее всего не повезло малярии в бедных странах, – писала журналистка Тина Розенберг, – после того, как ее искоренили в странах богатых»; эта цитата приведена на стр. 44 замечательной книги Юлы Бисс, посвященной вакцинации: Biss, E., On Immunity (Graywolf Press, 2014). 23 Rhodes. 24 В 1920-х об этом еще не знали, а вот в 1989 году установили, что иммунная система постигает, из чего состоит наше тело, в самые ранние годы нашей жизни и уже тогда готова обороняться от всего остального. Об этом я рассказываю гораздо подробнее в своей первой книге The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013). 25 Oakley, C. L., ‘Alexander Thomas Glenny. 1882–1965’, Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 12, 162–180 (1966). 26 Oakley, C. L., ‘A. T. Glenny’, Nature 211, 1130 (1966). 27 Там же. 28 Гленни вырос в чрезвычайно консервативной христианской семье, походы в театры или на концерты не допускались, и потому этот ученый не интересовался почти ничем, кроме своей работы. 29 Marrack, Ph., McKee, A. S., & Munks, M. W., ‘Towards an understanding of the adjuvant action of aluminium’, Nature Reviews Immunology 9, 287–293 (2009). 30 Gura, T., ‘The Toll Road’, Yale Medicine 36, 28–36 (2002). 31 Симпозиумы по количественной биологии в Колд-Спринг-Харбор – цикл конференций, начавшийся в 1933 году. Многие знаменитые ученые посетили и встречу 1989-го, включая Тасуку Хондзё, Лероя Худа, Джона Инглиса, Ричарда Клознера, Фрица Мельхерса, Густава Носсаля и Рольфа Цинкернагеля. Двадцать фотографий с той встречи попали в онлайн-архивы, их можно посмотреть тут: http://libgallery.cshl.edu/items/browse/tag/Immunological+Recognition. Джон Инглис, исполнительный директор «Колд-Спринг-Харбор Пресс», говорил мне (электронная переписка от 25 марта 2015 года), что, по его воспоминаниям, Джейнуэй послал ему свою статью для включения в план встречи уже после симпозиума, а на са- мой встрече официальной речи на эту тему не произносил. Возможно, он просто обсуждал свои соображения с другими участниками симпозиума, но в неформальной обстановке. 32 Janeway, C. A., Jr, ‘Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology’, Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 54 Pt 1, 1–13 (1989). 33 Там же. 34 Некоторым ученым не нравится формулировка «распо- знавание образа», поскольку этот тип взаимодействия между белком и другой молекулой обычно именуют «молекулярным распознаванием». Тем не менее понятия «образ-распознающий рецептор» остается общеупотребимым. [В русскоязычной литературе используется также понятие «рецептор опознавания паттерна». – Примеч. перев.] 35 Чарлз Джейнуэй вместе с его коллегой Полом Трэверзом впервые опубликовали учебник «Иммунология» в 1994 году. Это и все последующие издания оказались невероятно популярными. Девятое издание этой книги, именуемое уже «Иммунобиологией Джейнуэя» (Janeway’s Immunobiology) увидело свет в 2016 году, с дополнениями Кеннета Мёрфи и Кейси Уивера. 36 Причина существования, смысл бытия (фр.). – Примеч. перев. 37 Эти слова Джордж Бернард Шоу произнес в Лондоне 28 октября 1930 года на открытом обеде в честь Альберта Эйнштейна. Фрагменты речи Шоу приводятся в: Michael Holroyd, ‘Albert Einstein, Universe Maker’, New York Times, 14 марта 1991 года. 38 Исходя из расчета: 3 ? 100 = 3 ? 10 . 39 Исходя из расчета 72 делений за 24 часа (раз в 20 минут), что приводит к 2 потомкам. 40 По сути, это означает, что процесс эволюции путем естественного отбора происходит у вирусов гораздо быстрее, чем у нас. У некоторых вирусов все еще более прытко, поскольку скорость, с которой возникают генетические вариации, когда вирус размножается, гораздо выше, чем в человеческих организмах (потому что машинерия копирования генетического материала у некоторых вирусов довольно небрежна). Вирусам эта особенность не вредит: любой бракованный экземпляр мало влияет на судьбу остальной популяции. 41 Janeway (1989). 42 Электронная переписка с Лероем Худом (10 февраля 2015 года) и Джонатаном Хауардом (12 февраля 2015 года) соответственно. 43 Janeway (1989). 44 Medzhitov, R., ‘Pattern recognition theory and the launch of modern innate immunity’, The Journal of Immunology 191, 4473–4474 (2013). 45 Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года. 46 Там же. 47 Там же. 48 Gura. 49 Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года. 50 Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года. 51 Dahl, R., The Minpins (Puffin, 1991). 52 Gallio, M., ‘Ode to the fruit fly: tiny lab subject crucial to basic research’, The Conversation (2015). Этот текст онлайн: http://theconversation.com/ode-to-the-fruit-fly-tiny-lab-subject-crucialto-basic-research-38465. 53 Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года. 54 Особенно вдохновили Офмана и его коллег открытия Ханса Бомана в 1970-х – начале 1980-х, которые привели к определению антибактериальных пептидов в крупнейшем североамериканском шелкопряде Hyalophora cecropia. С тех пор у млекопитающих определили более семисот различных антимикробных пептидов, об этом можно прочесть в статье Джека Л. Стромингера: Strominger, J., L., The Journal of Immunology 182, 6633–6634 (2009). Ханс Боман умер 3 декабря 2008 года. 55 Fehlbaum, P., et al., ‘Insect immunity. Septic injury of Drosophila induces the synthesis of a potent antifungal peptide with sequence homology to plant antifungal peptides’, Journal of Biological Chemistry 269, 33159–33163 (1994). 56 Также называются ядерными факторами «каппа-би». – Примеч. перев. 57 O’Neill, L. A., Golenbock, D., & Bowie, A. G., ‘The history of Тoll-like receptors – redefining innate immunity’, Nature Reviews Immunology 13, 453–460 (2013). В этом академически педантичном и авторитетном материале подробно рас- сматривается последовательность событий, которые привели к открытию толл-подобных рецепторов. 58 Lemaitre, B., ‘The road to Тoll’, Nature Reviews Immunology 4, 521–527 (2004). 59 Lemaitre, B., Nicolas, E., Michaut, L., Reichhart, J. M., & Hoffmann, J. A., ‘The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults’, Cell 86, 973–983 (1996). 60 Три рецензии на эту статью из журнала Cell есть в онлайн-архивах благодаря первому автору, Бруно Леметру. Интересно, что все три рецензии получились очень одобрительными, хотя, как это почти всегда бывает с рецензиями коллег, каждый ученый заявил о необходимости дополнительных экспериментов, которые нужно было бы провести прежде, чем публиковать работу. С рецензиями можно ознакомиться тут: http://www.behinddiscoveries.com/toll/resources. 61 Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года. 62 Там же. 63 Несомненно, похоже на правду, что Меджитов действительно располагал данными: механизмы действия других иммунных рецепторов (с участием IL-1 и TNF). Пытаясь прояснить для меня эти подробности, один непредвзятый иммунолог заметил в разговоре: «Это все немного отдает шпионскими романами, Дэн». 64 Medzhitov, R., Preston-Hurlburt, P., & Janeway, C. A., Jr, ‘A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity’, Nature 388, 394–397 (1997). 65 Впрочем, важно отметить, что исследование N-гена табака – а он участвует в работе врожденного иммунитета растения, – проведенное Барбарой Бейкер, началось до экспериментов с плодовыми мушками, о которых я веду рассказ. Работа Бейкер указывает на сходство во врожденном иммунитете у млекопитающих и растений. 66 Интервью с Брюсом Бётлером, 21 апреля 2015 года. 67 С краткой автобиографией Бётлера можно ознакомиться здесь: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/beutler-bio.html. 68 Интервью с Брюсом Бётлером, 21 апреля 2015 года. 69 Там же. 70 Там же. 71 Дедушки и бабушки Бётлера перебрались в США, скрываясь от преследования евреев в Европе. Антисемитизм сильно повлиял на нравы семьи Бётлера, и в автобиографических заметках, предоставленных Нобелевскому комитету, он пишет, что, «возможно, все мы стремились преуспеть отчасти из-за этого – чтобы доказать другим детям в школе, что мы не хуже». 72 Нобелевская автобиография Бётлера. 73 Нобелевская автобиография Бётлера. 74 Poltorak, A., et al., ‘Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene’, Science 282, 2085–2088 (1998). 75 O’Neill (2013). 76 Qureshi, S. T., et al., ‘Endotoxin-tolerant mice have mutations in Тoll-like receptor 4 (Tlr4)’, The Journal of Experimental Medicine 189, 615–625 (1999). 77 Hoshino, K., et al., ‘Cutting edge: Toll-like receptor 4 (TLR4)-deficient mice are hyporesponsive to lipopolysaccharide: evidence for TLR4 as the Lps gene product’, The Journal of Immunology 162, 3749–3752 (1999). 78 Бётлер вспоминает, как услышал эту новость в телефонном разговоре с Эдамом Смитом, шеф-редактором «Нобель-Медиа», записанном в день объявления, 3 октября 2011 года: http://www.nobelprize.org/mediaplayer/index.php?id=1632. 79 Allison, J. P., Benoist, C., & Chervonsky, A. V., ‘Nobels: Toll pioneers deserve recognition’, Nature 479, 178 (2011). 80 Paul, W. E., & Germain, R. N., ‘Obituary: Charles A. Janeway Jr (1943–2003)’, Nature 423, 237 (2003). 81 Paul, W. E., ‘Endless fascination’, Annual Review of Immunology 32, 1–24 (2014). 82 Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года. 83 Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года. 84 Ezekowitz, A., et al., ‘Lawrence’s book review unfair to Hoffmann’, Current Biology 22, R482 (2012). 85 RIG – сокр., ген, индуцируемый ретиноевой кислотой. – Примеч. перев. 86 Кишечная палочка. – Примеч. перев. 87 Lemaitre, B., An Essay on Science and Narcissism: How Do High-Ego Personalities Drive Research in Life Sciences? (Copy Media, 2016). 88 Cyranoski, D., ‘Profile: Innate ability’, Nature 450, 475–477 (2007). 89 Не очень понятно, почему, например, насекомым не нужна более сложная иммунная система, подобная нашей. Иногда это пытаются объяснить размерами организма и продолжительностью его жизни или же тем, что вместе с усложнением всех систем тела усложнялась и иммунная защита. 90 Это предположение сделал Рольф Цинкернагель в своей речи на 64-м съезде нобелевских лауреатов в Линдау 1 июля 2014 года, о чем Жюль Офман вспоминает в интер- вью, записанном на том съезде. Запись интервью: http://www.dw.de/tomorrow-today-thescience-magazine-2014–07–07/e-17717966–9798. 91 Интервью с Жюлем Офманом, 7 апреля 2015 года. 92 Rees, M., Our Final Century? (William Heinemann, 2003). 93 Marrack, et al. 94 De Gregorio & Rappuoli. 95 Нобелевская автобиография Бётлера. 96 Интервью с Люком О’Нейлом, 16 марта 2016 года. 97 Интервью с Русланом Меджитовым, 31 марта 2015 года. 98 Koestler, A., The Act of Creation (Hutchinson, 1964). 99 Nussenzweig, M. C., & Mellman, I., ‘Ralph Steinman (1943–2011)’, Nature 478, 460 (2011). 100 Steinman, R. M., ‘Dendritic cells: understanding immunogenicity’, European Journal of Immunology 37 Suppl 1, S53–60 (2007). 101 Steinman, R. M., & Cohn, Z. A., ‘The interaction of soluble horseradish peroxidase with mouse peritoneal macrophages in vitro’, The Journal of Cell Biology 55, 186–204 (1972). 102 Mosier, D. E., ‘A requirement for two cell types for antibody formation in vitro’, Science 158, 1573–1575 (1967). Это первая статья, отчетливо показывающая необходимость для иммунного ответа так называемых вспомогательных клеток. Наблюдение состоялось в ходе исследования отклика иммунных клеток мыши на красные кровяные клетки овцы. 103 Jolles, S., ‘Paul Langerhans’, Journal of Clinical Pathology 55, 243 (2002). 104 Steinman, R. M., & Cohn, Z. A., ‘Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation,tissue distribution’, The Journal of Experimental Medicine 137, 1142–1162 (1973). 105 Simons, D. J., & Chabris, C. F., ‘Gorillas in our midst: sustained inattentional blindness for dynamic events’, Perception 28, 1059–1074 (1999). 106 Видеозапись, задействованную в эксперименте с незримой гориллой, можно посмотреть здесь: http://www.theinvisiblegorilla.com/gorilla_experiment.html. 107 Drew, T., V?, M. L., & Wolfe, J. M., ‘The invisible gorilla strikes again: sustained inattentional blindness in expert observers’, Psychological Science 24, 1848–1853 (2013). 108 Snyder, L. J., Eye of the Beholder: Johannes Vermeer, Antoni van Leeuwenhoek, and the Reinvention of Seeing (W. W. Norton, 2015). 109 Lindquist, R. L., et al., ‘Visualizing dendritic cell networks in vivo’, Nature Immunology 5, 1243–1250 (2004). 110 Происхождение цитаты неясно. Альберт Сент-Дьердьи поместил эту строчку в свою книгу «Биоэнергетика», 1957 года, но взял ее в кавычки, тем самым показывая, что позаимствовал ее у кого-то еще. Он получил Нобелевскую премию в области физиологии и медицины в 1937 году. 111 Steinman, R. M., ‘Endocytosis and the discovery of dendritic cells’ in Moberg, C. L. (ed.), Entering an Unseen World (Rockefeller University Press, 2012). 112 Pollack, A., ‘George Palade, Nobel Winner for Work Inspiring Modern Cell Biology, Dies at 95’, New York Times, 9 октября 2008 года. 113 Porter, K. R., Claude, A., & Fullam, E. F., ‘A Study of Tissue Culture Cells by Electron Microscopy: Methods and Preliminary Observations’, The Journal of Experimental Medicine 81, 233–246 (1945). 114 Moberg, C. L., Entering an Unseen World: A Founding Laboratory and Origins of Modern Cell Biology 1910–1974 (Rockefeller University Press, 2012). 115 Steinman, R. M., ‘Dendritic cells: from the fabric of immunology’, Clinical and Investigative Medicine 27, 231–236 (2004). 116 Дэн Вуг взял у детей Стайнмана интервью для статьи «Воспоминания о Ралфе Стайнмане», опубликованной 26 октября 2011 года в блоге: http://06880danwoog.com/2011/10/26/remembering-ralph-steinman/. 117 Альбер Клод к тому времени уже разработал ключевой процесс применения центрифуги для разделения клеточных составляющих. Первые эксперименты Клода состоялись в 1937 году, а к 1941-му он получил четыре грубые фракции клетки. Клод удостоился Нобелевской премии в области физиологии и медицины в 1974 году, вместе с Паладе и де Дювом. Шведский ученый Теодор Сведберг разработал научное использование центрифугирования еще раньше и показал, что этот метод можно применять для разделения различных белковых молекул. Сведбергу за его работу присудили Нобелевскую премию в 1926 году – по химии. 118 De Duve, C., ‘Exploring cells with a centrifuge’ (нобелевская лекция 1974 года). Онлайн-версия: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1974/duve-lecture.pdf. 119 Nussenzweig, M. C., ‘Ralph Steinman and the discovery of dendritic cells’ (нобелевская лекция 2011 года). Онлайн-версия: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2011/steinman_lecture.pdf. 120 Gordon, S., ‘Elie Metchnikoff: father of natural immunity’, European Journal of Immunology 38, 3257–3264 (2008). 121 Metchnikoff, I., ‘Nobel Lecture 1908’ в: Nobel Lectures in Physiology or Medicine 1901–1921 (Elsevier, 1967). 122 Vikhanski, L., Immunity: How Elie Metchnikoff Changed the Course of Modern Medicine (Chicago Review Press, 2016). 123 Metchnikoff, O., Life of Ilie Metchnikoff (пер. с фр.) (Houghton Mifflin Company, 1921). 124 Metchnikoff (1967). 125 Vikhanski. 126 Там же. 127 Ambrose, C. T., ‘The Osler slide, a demonstration of phagocytosis from 1876 Reports of phagocytosis before Metchnikoff ’s 1880 paper’, Cellular Immunology 240, 1–4 (2006). 128 Paul, W. E., ‘Bridging innate and adaptive immunity’, Cell 147, 1212–1215 (2011). 129 Tirrell, M., Langreth, R., & Flinn, R., ‘Nobel laureate treating own cancer dies before award announced’, Bloomberg Business (4 октября 2011 года). Онлайн-версия: http://www.bloomberg.com/news/articles/2011–10–03/nobel-laureate-ralph-steinmandies-3-days-before-prize-announced. 130 Интервью Гая Рэза с Эдамом Стайнманом, сыном Ралфа, эфир на Национальном публичном радио, 3 октября 2011 года. Онлайн-версия: http://www.npr.org/2011/10/03/141019170/son-of-nobel-winnerremembers-his-father. 131 Nussenzweig, M. C., & Steinman, R. M., ‘Contribution of dendritic cells to stimulation of the murine syngeneic mixed leukocyte reaction’, The Journal of Experimental Medicine 151, 1196–1212 (1980); Nussenzweig, M. C., Steinman, R. M., Gutchinov, B., & Cohn, Z. A., ‘Dendritic cells are accessory cells for the development of anti-trinitrophenyl cytotoxic T lymphocytes’, The Journal of Experimental Medicine 152, 1070–1084 (1980). 132 Nussenzweig, M. C., Steinman, R. M., Witmer, M. D., & Gutchinov, B., ‘A monoclonal antibody specific for mouse dendritic cells’, Proceedings of the National Academy of Sciences USA 79, 161–165 (1982). 133 Van Voorhis, W. C., et al., ‘Relative efficacy of human monocytes and dendritic cells as accessory cells for T cell replication’, The Journal of Experimental Medicine 158, 174–191 (1983); Steinman, R. M., Gutchinov, B., Witmer, M. D., & Nussenzweig, M. C., ‘Dendritic cells are the principal stimulators of the pri- mary mixed leukocyte reaction in mice’, The Journal of Experimental Medicine 157, 613–627 (1983). В экспериментах, о которых сообщается в этих статьях 1983 года, Стайнман изучал различные иммунные отклики, в том числе и ответ, возникающий при смешении клеток крови разных людей. Такой отклик возможен при пересадке костного мозга, если определенные гены недостаточно хорошо подходят друг другу. Силу иммунного ответа, то есть насколько мощно организм реагирует, можно отследить несколькими способами – например, проверяя, насколько охотно иммунные клетки размножаются и как быстро растет их количество. Группа Стайнмана показала, что дендритные клетки вызывают подобный иммунный отклик по крайней мере в сто-триста раз мощнее, чем любая другая иммунная клетка. 134 Van Voorhis, W. C., Hair, L. S., Steinman, R. M., & Kaplan, G., ‘Human dendritic cells. Enrichment and characterization from peripheral blood’, The Journal of Experimental Medicine 155, 1172–1187 (1982). 135 Steinman (2004). Как и многие другие ученые, воспитанные в лаборатории у Ралфа Стайнмана, Герольд Шулер построил и свою самостоятельную карьеру в науке. Он возглавил отделение в Университетской клинике Эрлангена, Германия, и внес большой и разносторонний вклад в исследование медицинского применения дендритных клеток. 136 Schuler, G., & Steinman, R. M., ‘Murine epidermal Langerhans cells mature into potent immunostimulatory dendritic cells in vitro’, The Journal of Experimental Medicine 161, 526–546 (1985). 137 Ныне любая встреча, посвященная дендритным клеткам, привлекает около тысячи участников. Первая состоялась в Японии в 1990 году как побочная к тогдашней основной. Вторая, прошедшая в Нидерландах в 1992 году, уже была полностью посвящена дендритным клеткам. На той второй встрече было 220 участников и 15 приглашенных выступающих. 138 Т-клетки, наделенные рецептором, который легко провоцирует атаку на здоровые клетки, уничтожаются (в вилочковой железе), чтобы Т-клетки в лимфоузлах не воевали с составляющими самого тела. 139 От англ. helper – помощник. – Примеч. перев. 140 Паразитам обычно уделяют меньше внимания, чем, скажем, раку или ВИЧ, а они поражают более миллиарда человек и создают громадные общественные и экономические трудности и держат некоторые страны, целиком, в нищете. 141 Anthony, R. M., Rutitzky, L. I., Urban, J. F., Jr, Stadecker, M. J., & Gause, W. C., ‘Protective immune mechanisms in helminth infection’, Nature Reviews Immunology 7, 975–979 (2007). 142 Kapsenberg, M. L., ‘Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization’, Nature Reviews Immunology 3, 984–993 (2003). 143 Reis e Sousa, C., ‘Dendritic cells in a mature age’, Nature Reviews Immunology 6, 476–483 (2006). По сути, я описал основную модель того, как действует в теле дендритная клетка, чтобы возникал иммунный отклик, но гораздо больше подробностей и исключительных случаев рассматривается в этой статье. 144 Lamott, A., Bird by Bird: Some Instructions on Writing and Life (Pantheon Books, 1994). 145 Формально есть классы I и II белков ГКГС. Белки класса I имеются в клетках почти всех типов, а вот белки класса II – лишь в иммунных клетках некоторых видов; их называют антигенпредставляющими. Антигенпредставляющие клетки включают в себя микрофагов и дендритные клетки, и клетки этих типов способны вызывать иммунный ответ. Дендритные клетки – самые действенные из всех антигенпредставляющих клеток. 146 Davis, D. M., The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013). 147 Дополнительный сигнал, направляющий поведение иммунных клеток, поступает от растворимых факторов – цитокинов, – и это явление иногда именуют сигналом номер три. О цитокинах подробнее в следующей главе. 148 Костимуляция Т-клеток – сложное самостоятельное поле изучения. Подробнее с этой темой можно ознакомиться по: Chen, L., & Flies, D. B., ‘Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition’, Nature Reviews Immunology 13, 227–242 (2013). 149 Как это часто бывает в иммунологии, у этого правила есть исключения. Те же самые костимулирующие белки способны соединяться с ингибиторными рецепторами Т-клеток и отключать их. Судя по всему, это помогает через некоторое время прекратить иммунный отклик. Иными словами, костимулирующие белки сперва содействуют включению Т-клеток, но, когда приходит время, они же занимаются отключением Т-клеток, когда иммунный ответ более не требуется. 150 Ралф Стайнман вспоминает о том, что вдохновляло его на изучение дендритных клеток, в интервью для журнала Immunological Reviews, записанном в марте 2010 года. Онлайн-версия: https://www.youtube.com/watch?v=BAn8wEpURtE. 151 Kool, M., et al., ‘Cutting edge: alum adjuvant stimulates inflammatory dendritic cells through activation of the NALP3 inflammasome’, The Journal of Immunology 181, 3755–3759 (2008). 152 Интервью с Кайо Инабой после присуждения ей премии Л’Ореаль-ЮНЕСКО в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Онлайн-версия: https://youtube.com/watch?v=pd2tSDy8A3s. 153 Еще в Японии, до сотрудничества со Стайнманом, она изучала дендритные клетки и независимо от Стайнмана открыла их способность подталкивать иммунный ответ. 154 Inaba, K., Metlay, J. P., Crowley, M. T., & Steinman, R. M., ‘Dendritic cells pulsed with protein antigens in vitro can prime antigen-specific, MHC-restricted T cells in situ’, The Journal of Experimental Medicine 172, 631–640 (1990). 155 В 2013 году в Японии каждый седьмой исследователь был женщиной – в Великобритании при этом каждый третий, как сообщается в статье ‘Strengthening Japan’s Research Capacity’, опубликованной Центром поддержки гендерного равноправия при Киотском университете, онлайн-версия: http://www.cwr.kyoto-u.ac.jp/english/introduction.php. Исходный источник этих данных цитируется в приводимом материале (но есть лишь на японском): http://www.stat.go.jp/data/kagaku/kekka/topics/topics80.htm. Эта же тема обсуждается в газете «Джапен Таймз»: http://www.japantimes.co.jp/news/2014/04/15/national/japansscientists-just-14-female/#.VZ5fmcvbJaQ. 156 Palucka, K., & Banchereau, J., ‘Cancer immunotherapy via dendritic cells’, Nature Reviews Cancer 12, 265–277 (2012). 157 Engber, D., ‘Is the cure for cancer inside you?’, New York Times Magazine, 21 декабря 2012 года. 158 Неувязка заключается в том, что, если к вам в организм случайно попадает ваша же кровь, которую так или иначе обработали, могут возникнуть неприятности, тогда как чужие кровяные клетки обычно попросту уничтожаются на основании генетических различий – как и при трансплантации. 159 Steenhuysen, J., & Nichols, M., ‘Insight: Nobel winner’s last big experiment: Himself ’, Reuters, 6 октября 2011 года. 160 Engber. 161 Gravitz, L., ‘A fight for life that united a field’, Nature 478, 163–164 (2011). 162 Steenhuysen & Nichols. 163 Gravitz. 164 Steenhuysen & Nichols. 165 Engber. 166 Steenhuysen & Nichols. 167 Engber. 168 Там же. 169 Steinman (2011). 170 Интервью с Эндрю Макдоналдом, 24 августа 2015 года. 171 Tirrell, et al. 172 Palucka & Banchereau. 173 Интервью с Кристианом Мюнцем, 28 августа 2015 года. 174 Там же. 175 Bresalier, M., ‘80 years ago today: MRC researchers discover viral cause of flu’, Guardian, 8 июля 2013 года. 176 О Макфарлейне Бёрнете и его жизни я подробно рассказываю во второй главе книги The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013). 177 Watts, G., ‘Jean Lindenmann’, Lancet 385, 850 (2015). 178 Там же. 179 Исток любого научного пути может быть определен по-разному: много чего началось с Аристотеля или с Дарвина, скажем. Намеки на существование цитокинов возникали и в экспериментах, проведенных до Линденманна и Айзекса, однако благодаря глубине их работы и ясности мыслей их обычно считают первооткрывателями первого цитокина. 180 Andrewes, C. H., ‘Alick Isaacs. 1921–1967’, Biographical Memoirs of Fellows of the Royal Society 13, 205–221 (1967). 181 Edelhart, M., Interferon: The New Hope for Cancer (Orbis, 1982). 182 Findlay, G. M., & MacCallum, F. O., ‘An interference phenomenon in relation to yellow fever and other viruses’, Journal of Pathology and Bacteriology 44, 405–424 (1937). 183 Если подробнее, то они применяли вирус, который можно обезвредить нагреванием, чтобы он не мог размножаться самостоятельно. И они использовали призраки красных кровяных телец, то есть красные кровяные клетки, у которых изъят гемоглобин, чтобы их было отчетливее видно на снимках с электронного микроскопа. 184 От англ. interfere – вмешиваться. – Примеч. перев. 185 Pieters, T., Interferon: The Science and Selling of a Miracle Drug (Routledge, 2005). 186 Показатель кислотности среды. – Примеч. перев.